Ein Arbeitsmodell zur chronisch-progredienten Multiplen Sklerose
Diesem Artikel liegt eine mittlerweile monatelange Recherche in der Pubmed zugrunde. Ich habe hunderte Studien gesichtet und kann damit einen Grossteil der hier dargestellten Mechanismen belegen. Ein gewisser Teil ist immer noch Hypothese, da gerade die chronische MS und das Rückenmark in den Studien wenig Beachtung findet. Studien werde ich bei Fertigstellung des Artikels (in einigen Monaten) verlinken, denn heute ist es für interessierte sehr leicht mit AI die entsprechenden Quellen selber rauszusuchen.
Warum ich die chronisch-progrediente MS heute anders betrachte
Meine persönliche Beschäftigung mit der Multiplen Sklerose (MS) reicht über viele Jahre zurück. Lange Zeit waren meine therapeutischen Ergebnisse insgesamt ernüchternd.
Bis etwa 2017 sah ich bei der chronisch progredienten MS nur bei einem sehr geringem Teil der von mir behandelten Betroffenen (10%) relevante Verbesserungen, wobei insbesondere die Behandlung einer nachgewiesenen oder vermuteten Schwermetallbelastung in einzelnen Fällen auffällig positive Veränderungen brachte.
Aufgrund dieser Erfahrungen spielte die mögliche Beteiligung von Schwermetallen in meinem damaligen Krankheitsmodell eine wesentliche Rolle.
Später beschäftigte ich mich zusätzlich mit Arbeiten, die infektiöse beziehungsweise mikrobielle Faktoren bei der MS diskutierten, v.a. durch die Arbeiten des US-Pathologen Alan MacDonald, der in allen 16 von ihm getesteten Lumbalpunktaten Parasiten mit Fluoreszenz-Antikörper spezifisch nachweisen konnte . Daraus entstand für mich die Frage, ob neben immunologischen Vorgängen weitere Faktoren an Entstehung und Aufrechterhaltung der Erkrankung beteiligt sein könnten.
Entscheidend war jedoch eine andere Beobachtung: Die schubförmig-remittierende MS und die chronisch-progrediente MS verhalten sich in meiner Praxis therapeutisch vollkommen unterschiedlich.
Meine Erfahrungen mit dem Coimbra-Protokoll
2017 war ich in Brasilien bei Prof. Cicero Coimbra, mit dem Coimbra-Protokoll habe ich insbesondere bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS sehr gute klinische Erfahrungen gemacht. In meinem eigenen Patientenkollektiv beobachte ich bei sorgfältiger Durchführung ausgesprochen hohe klinische Ansprechraten.
Ganz anders stellt sich die Situation bei Patienten dar, deren Erkrankung in eine chronisch-progrediente Phase übergegangen ist.
Hier sehe ich praktisch keine Wirksamkeit mit dem Coimbra-Protokoll. Dies betrifft sowohl das Coimbra-Protokoll als auch verschiedene andere von mir eingesetzte therapeutische Ansätze.
Besonders auffällig ist dabei eine klinische Konstellation, die ich wiederholt beobachte:
- Die motorische Funktion verschlechtert sich kontinuierlich.
- Spastik, Gangstörung und Blasenfunktionsstörungen nehmen zu.
- Gleichzeitig bleibt das zerebrale MRT über Jahre weitgehend unverändert.
- Auch eine ausschließlich auf das Gehirn ausgerichtete Neuromodulation kann bei diesen Patienten wesentlich weniger wirksam sein als bei Erkrankungen mit vorwiegend zerebraler Netzwerkstörung.
Diese Diskrepanz war für mich der Ausgangspunkt für ein anderes Krankheitsmodell.
Meine zentrale Hypothese
Ich halte es für problematisch, die chronisch-progrediente MS einfach als eine langsamere Version der entzündlich-schubförmigen MS zu betrachten.
Mein derzeitiges Arbeitsmodell lautet vielmehr:
Bei einem Teil der chronisch-progredienten MS-Erkrankungen verschiebt sich der dominante Krankheitsmechanismus von einer primär entzündlich-demyelinisierenden Erkrankung zunehmend in Richtung eines kompartimentierten, selbstunterhaltenden neurodegenerativen Prozesses, wobei insbesondere das Rückenmark eine entscheidende Rolle spielen kann.
Das bedeutet ausdrücklich nicht, dass bei progressiver MS keine Entzündung oder Autoimmunität mehr vorhanden wäre. Diese Prozesse können weiterhin bestehen. Meine Hypothese ist vielmehr, dass sie im fortgeschrittenen Stadium nicht mehr allein den klinischen Verlauf erklären.
Vier Beobachtungen, die zu diesem Modell geführt haben
1. Entzündungshemmung allein erklärt den Verlauf nicht
Bei der chronisch-progredienten MS kann die neurologische Verschlechterung trotz ausgeprägter antiinflammatorischer oder immunmodulatorischer Behandlung weitergehen.
Daraus folgt nicht, dass keine Entzündung vorhanden ist. Es spricht aber dafür, dass weitere Mechanismen die Progression autonom weitertragen können.
2. Immunmodulation allein reicht häufig nicht mehr aus
Dass immunologische Therapien bei der progressiven Erkrankung häufig deutlich weniger eindrucksvoll wirken als in hochentzündlichen Krankheitsphasen, legt für mich ebenfalls nahe, dass sich die biologische Gewichtung des Krankheitsprozesses verändert.
Die entscheidende Frage lautet deshalb nicht mehr nur:
“Wie unterdrücken wir die Autoimmunreaktion?”
Sondern zusätzlich:
“Welche Mechanismen halten die Neurodegeneration aufrecht, nachdem der ursprüngliche Entzündungsprozess längst stattgefunden hat?”
3. Gehirn und klinischer Verlauf können sich entkoppeln
Bei manchen meiner Patienten schreitet die neurologische Behinderung erheblich fort, während sich im zerebralen MRT nicht mehr verändert.
Das ist insbesondere dann interessant, wenn gleichzeitig spastische Paraparese, Gangstörung, Pyramidenbahnzeichen und neurogene Blasenstörung dominieren.
Für diese Patienten halte ich eine ausschließlich gehirnzentrierte Betrachtung für unzureichend.
4. erst seit wir in die Neuromodulations-Therapie das Rückenmark schwerpunktmässig einbeziehen haben wir echten Erfolg
mit unseren frühen Neuromodulations-Devices konnten wir ausschließlich das Gehirn behandeln und konnten eigentlich nur temporäre und auch hier nur geringe Verbesserungen bewirken. Erst durch die schwerpunktmäßige Konzentration auf die Wirbelsäulenproblematik können wir tatsächlich Patienten aus dem Rollstuhl bringen.
5. Das Rückenmark rückt in den Mittelpunkt
Bei einem spinal dominierten Phänotyp der progressiven MS muss meines Erachtens wesentlich stärker das Rückenmark betrachtet werden.
Die funktionell entscheidenden Veränderungen können dort liegen, wo motorische, sensible und autonome Bahnen auf engem Raum verlaufen. Schon relativ kleine strukturelle oder funktionelle Veränderungen können deshalb erhebliche klinische Konsequenzen haben.
Mein Modell der progressiven MS ist daher wesentlich stärker ein Brain-Spine-Modell als ein reines Gehirnmodell.
Die mögliche Rolle des Darmmikrobioms
Ein weiterer Baustein entstand aus meiner Beschäftigung mit der Zwillingsstudien und der zunehmenden Literatur zum Darmmikrobiom bei MS.
Besonders interessant ist die Frage, ob bestimmte Clostridien-verwandte Bakterien beziehungsweise ihre Toxine immunologische oder neurobiologische Prozesse beeinflussen können.
Für mich ergibt sich daraus eine wichtige Arbeitshypothese:
Bei progressiver MS könnte ein pathologisch verändertes Darmmikrobiom als chronischer biologischer Verstärker wirken.
Die konkrete Vorstellung eines direkten Toxintransports aus dem Darm über venöse Verbindungen bis zum Rückenmark ist dagegen derzeit eine Hypothese, die nicht als etablierter Mechanismus dargestellt werden sollte.
Trotzdem halte ich die Darmachse für therapeutisch relevant. Deshalb untersuchen und behandeln wir bei entsprechenden Patienten auch Dysbiosen und auffällige mikrobielle Muster.
Progressive MS als selbstperpetuierende Neurodegeneration
Der für mich entscheidende Schritt besteht darin, progressive MS nicht ausschließlich aus der Perspektive der Demyelinisierung zu betrachten.
Nach jahrelanger Erkrankung kann sich möglicherweise ein selbstperpetuierender neurodegenerativer Kreislauf entwickeln, ähnlich wie ich es für Parkinson identifizieren konnte. Dies ist nach meiner Meinung ein “Meilenstein-Artikel” und sollte von allen Kollegen angeschaut werden.
Dieses Modell trifft auch die pathobiochemische Realität bei Alzheimer-Demenz und anderer Tauo-Pathien,
Im Mittelpunkt stehen dabei:
- Mikroglia
- Astrozyten
- Oligodendrozyten
- geschädigte Axone
- mitochondriale Dysfunktion
- oxidativer Stress
- gestörte Proteostase
- gestörte Autophagie und lysosomale Funktion
- Veränderungen des Lipidstoffwechsels
Mikroglia und Lipidtröpfchen
Besonders interessant sind Untersuchungen zu lipidbeladenen Mikrogliazellen.
Mikroglia beseitigen unter anderem Zelltrümmer und geschädigtes Myelin. Bei chronischer Schädigung kann es jedoch zu einer auffallenden und “nicht normalen” zunehmenden intrazellulären Ansammlung von Lipidtröpfchen kommen.
Diese Lipidtröpfchen sind nicht mit Tau, Beta-Amyloid oder Alpha-Synuclein gleichzusetzen. Es handelt sich um einen eigenen zellbiologischen Vorgang.
Entscheidend ist vielmehr, dass lipidbeladene Mikroglia funktionell verändert sein können. Aus einer ursprünglich reparierenden und aufräumenden Zelle kann sich ein Zellzustand entwickeln, der oxidativen Stress, Entzündung und Gewebeschädigung weiter unterhält.
Damit entsteht ein möglicher Circulus vitiosus:
Myelinschädigung -> Phagozytose von Myelin -> Lipidüberladung der Mikroglia -> gestörter Zellstoffwechsel -> proinflammatorischer beziehungsweise neurodegenerativer Mikroglia-Phänotyp -> weitere Schädigung von Myelin und Axonen.
Genau dieser Mechanismus könnte erklären, warum ein Krankheitsprozess irgendwann teilweise unabhängig von seinem ursprünglichen Auslöser weiterläuft.
Daraus abgeleitete therapeutische Überlegungen
Aus diesem Modell ergeben sich mehrere therapeutische Angriffspunkte. Diese stellen derzeit kein fertiges MS-Therapieprotokoll dar, sondern ein mechanistisch abgeleitetes Arbeitsmodell, das ich anhand der wissenschaftlichen Literatur und meiner klinischen Beobachtungen weiterentwickle.
1. Proteostase und zelluläre Stressantwort
Bei Neurodegeneration ist die Balance zwischen Bildung, Faltung, Reparatur und Abbau von Proteinen gestört.
Deshalb interessieren mich therapeutische Strategien, welche Proteostase, Autophagie und lysosomale Reinigung beeinflussen.
2. Autophagie und Spermidin
Ein interessanter Ansatz ist Spermidin, das unter anderem mit einer Aktivierung zellulärer Autophagieprozesse in Verbindung gebracht wird.
Eine einfache natürliche Quelle sind Weizenkeime. wie ich von Prof. emerit. Reinhard Jarrisch, AKH Wien gelernt habe. Prof. Jarrisch hat Alzheimer Patienten mit Spermidin in der Form von Weizenkeimen deutlich stabilsieren, tw. erheblich verbessern können. Sein bester Fall war eine Patientin mit MOCA 7 die auf über 20 gekommen ist, wie er mir 2023 erzählt hatte. Man findet seine Studien in der Pubmed.
Die wissenschaftliche Beschäftigung mit Spermidin ist insbesondere im Zusammenhang mit Alterungsprozessen und neurodegenerativen Erkrankungen interessant. Eine direkte krankheitsmodifizierende Wirkung bei progressiver MS ist daraus allerdings noch nicht bewiesen.
3. Nrf2 und Glutathion
Ein weiterer zentraler Ansatzpunkt ist die körpereigene antioxidative Regulation über Nrf2.
Nrf2 steuert zahlreiche zelluläre Schutzsysteme und beeinflusst unter anderem die Glutathion-Biosynthese.
Therapeutisch interessieren mich deshalb Substanzen beziehungsweise Kombinationen wie:
- N-Acetylcystein (NAC)
- Glycin
- Sulforaphan
- Diindolylmethan (DIM)
NAC und Glycin stellen wesentliche Ausgangssubstanzen für die Glutathionsynthese zur Verfügung. Sulforaphan gehört zu den interessantesten natürlichen Aktivatoren der Nrf2-abhängigen Stressantwort.
Die neue Untersuchung zeigt, dass durch die Gabe von NAC und Glycin in dieser Kombination eine erhebliche Verjüngerung von Aging-Marker im Blut im Ausmaß von bis zu 30 Jahren erreicht werden kann.
Ziel ist nicht, freie Radikale vollständig zu eliminieren. Reaktive Sauerstoffspezies erfüllen wichtige physiologische Funktionen. Entscheidend ist vielmehr, einen pathologisch erhöhten oxidativen und mitochondrialen Stress wieder in einen physiologisch kontrollierbaren Bereich zu bringen. Außerdem ist Glutathion des Körpers die eigene Waffe gegen angereicherte Metalle.
4. Lysosomale Funktion
Ein weiterer möglicher Engpass liegt in den Lysosomen, also einem wesentlichen Recycling-System der Zelle.
Besonders interessant finde ich eine rezente Arbeit, die untersuchen, wie schwer abbaubare intrazelluläre Materialien (Microplastik) die lysosomale Funktion beeinflussen können.
Daraus ergibt sich für mich die Frage, ob eine Verbesserung von Autophagie, Lysosomenfunktion und Exozytose des Microplastiks auch bei chronischer Neurodegeneration therapeutisch genutzt werden kann.
Sulforaphan ist in diesem Zusammenhang aufgrund seiner Wirkung auf zelluläre Stress- und Entgiftungssysteme besonders interessant.
Die Studienlage dazu ist sehr dünn, im Grunde nur eine Beobachtung eines Wissenschaftlers, bietet uns aber erstmals ein potentielles Modell für die Lysosomale Funktions-Störung und damit das Anreichern von “toxischen Präzipitaten und Lipiden” bei den degenerativen Erkrankungen.
5. Die ungelöste Frage der lipidbeladenen Mikroglia
Einer der für mich interessantesten offenen Punkte betrifft die Frage:
Wie können pathologisch lipidbeladene Mikrogliazellen wieder in einen funktionell günstigeren Zustand gebracht werden?
Ich vermute, dass ein Teil dieser Lipide aus phagozytiertem Myelin und degeneriertem neuralem Gewebe stammt.
Wenn die intrazelluläre Verarbeitung dieser Lipide nicht mehr ausreichend funktioniert, könnte genau dies den degenerativen Mikroglia-Phänotyp stabilisieren.
Hier beginnt für mich ein besonders interessantes Forschungsfeld.
6. Peroxisomaler Lipidstoffwechsel und Fibrate
Aus meiner früheren biochemischen Forschung kenne ich die ausgeprägten metabolischen Wirkungen von Fibraten.
Substanzen wie Fenofibrat aktivieren insbesondere PPAR-alpha und können dadurch den peroxisomalen und mitochondrialen Fettsäurestoffwechsel erheblich verändern.
Aus meinen damaligen tierexperimentellen Erfahrungen weiß ich, wie ausgeprägt eine pharmakologische Aktivierung dieser Stoffwechselwege den Lipidmetabolismus verändern kann.
Daraus ergibt sich eine interessante, aber bislang nicht klinisch bewiesene Hypothese:
Könnte eine gezielte Modulation des Lipidstoffwechsels dazu beitragen, den pathologischen Lipid-Phänotyp chronisch aktivierter Mikroglia zu verändern?
Dazu habe ich bis jetzt noch keine Studie gefunden. Sie erscheint mir jedoch biologisch interessant genug, um sie gedanklich weiterzuverfolgen.
Trazodon und der Apoptose- beziehungsweise Stress-Switch
Ein weiterer Ansatz stammt aus meiner Beschäftigung mit neurodegenerativen Erkrankungen und Trazodon.
Zu Trazodon existieren interessante präklinische und klinische Daten im Zusammenhang mit zellulären Stressreaktionen und Neurodegeneration. Aus diesem Grund habe ich mich bereits vor Jahren intensiv mit einer möglichen neuroprotektiven beziehungsweise repurposed Anwendung beschäftigt, siehe meinen oben verklinkten Artikel zu meinem Parkinson-Modell.
Auch in meiner eigenen Praxis habe ich bei einzelnen Patienten mit kognitivem Abbau unter niedrigen Dosierungen bemerkenswerte klinische Verbesserungen beobachtet.
Für mein gegenwärtiges MS-Modell bleibt Trazodon deshalb ein interessanter pharmakologischer Kandidat, nicht aber ein bereits bewiesener Bestandteil einer Therapie der progressiven MS.
Ein vorläufiges multimodales Modell
Aus den bisherigen Überlegungen ergibt sich für mich derzeit folgende therapeutische Forschungsarchitektur:
- Darmmikrobiom regulieren und insbesondere auffällige mikrobielle Belastungen reduzieren
- mögliche toxische Belastungen erfassen und gegebenenfalls behandeln
- oxidativen Stress reduzieren
- Glutathionsynthese unterstützen
- Nrf2-abhängige Zellschutzsysteme aktivieren
- Autophagie unterstützen
- lysosomale Funktion verbessern
- den Lipidstoffwechsel der Mikroglia als möglichen therapeutischen Angriffspunkt untersuchen
- mitochondriale und metabolische Zellfunktionen stabilisieren
- gleichzeitig die Brain-Spine-Cerebellum-Achse funktionell und neuromodulatorisch adressieren
Damit unterscheidet sich dieser Ansatz grundsätzlich von der Vorstellung, man müsse bei chronisch-progredienter MS lediglich “mehr Immuntherapie” oder “mehr Gehirnstimulation” durchführen.
Die besondere Bedeutung des Rückenmarks für die Neuromodulation
Auch meine neuromodulatorischen Erfahrungen haben mein Verständnis der progressiven MS verändert.
Bei ausgeprägter spastischer Paraparese sehe ich die zentrale Störung nicht als einfachen kortikalen Aktivitätsmangel. Vielmehr – so zeigt die Praxis – ist der Verlust supraspinaler und cerebellärer Kontrolle zum erhöhten spinalen und retikulospinalen Gain der sich durch cerebrale Neuromodulation nur gering beeinflussen lässt.
Was dieses Modell ist – und was es nicht ist
Dieses Konzept ist ausdrücklich ein vorläufiges pathophysiologisches Arbeitsmodell.
Es verbindet:
- publizierte Grundlagenforschung
- Erkenntnisse aus der Neurodegenerationsforschung
- Forschung zu Mikroglia, Lipidstoffwechsel und Proteostase
- Mikrobiomforschung
- pharmakologische Repurposing-Ansätze
- meine eigenen klinischen Beobachtungen
- meine früheren Erfahrungen aus der biochemischen Forschung
Nicht jede Verbindung innerhalb dieses Modells ist bereits klinisch bewiesen.
Gerade deshalb halte ich die Unterscheidung zwischen gesichertem Mechanismus, biologisch plausibler Hypothese und eigener klinischer Beobachtung für wichtig.
Warum ich dieses Modell bereits jetzt veröffentliche
Die vollständige wissenschaftliche Aufarbeitung dieses Modells wird noch erhebliche Zeit benötigen. Bei einem vollen Praxisalltag ist eine solche Arbeit nur schrittweise möglich.
Ich möchte die Grundgedanken trotzdem bereits jetzt zugänglich machen, weil daraus konkrete und überprüfbare Forschungsfragen entstehen.
Die entscheidende Frage bei chronisch-progredienter MS könnte langfristig nicht nur lauten:
“Wie stoppen wir die Entzündung?”
Sondern:
“Wie unterbrechen wir einen bereits selbstständig gewordenen neurodegenerativen Kreislauf aus Myelinschädigung, Mikroglia-Dysfunktion, Lipidakkumulation, oxidativem Stress, gestörter Proteostase und spinalem Netzwerkversagen?”
Genau an dieser Frage arbeite ich derzeit weiter.
Für mich ist sie möglicherweise einer der Schlüssel zu einem besseren biologischen Verständnis der chronisch-progredienten Multiplen Sklerose.
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