Krebs und Tumor-Seneszenz – Senolyse nach Chemo sinnvoll?

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in diesem hochinteressanten Artikel zitiere ich eine Menge Studien die alle zeigen:

Krebszellen werden durch unsere Therapien in die Seneszenz (Blockade der Zellteilung) geschickt, dort aber strengen sie sich an wieder in die Zellteilung zu kommen und weiterwachsen zu können.

Senolyse als „Post-Chemo-Therapie“ wird in vielen Studien als wichtige Anti-Krebs-Strategie dargestellt – im Sinn eines „one-two-punches„: d.h. zuerst ein rechter, dann ein linker Haken welche zusammen den Gegner ausknocken.

Bitte schaun sie den Artikel ganz durch, da sind ganz arge, tolle Studien:

  • Chemotherapie versetzt viele gesunde Zellen in Seneszenz „blaue Maus“
  • seneszente Exosomen lösen Krebs aus
  • Krebszellen fressen gesunde Zellen 
  • Krebszellen versetzen Immunzellen in Seneszenz
  • Prostatakrebs geht durch Hormon-Blocker in die Seneszenz (und könnte durch Senolyse dann weggeräumt werden)

 

 

Seneszenz sollte eigentlich Krebs-Bildung verhindern

Seneszenz – d.h. die Unfähigkeit sich weiter zu teilen wenn ein gewisses Zell-Alter erreicht ist – ist eigentlich von Natur aus ein tumor-bremsender Mechanismus:

die alten Zellen sollen – wenn sie schon entarten – sich nicht weiter ausbreiten können, desswegen wird ihre Zellteilung abgeschalten.

 

Chemotherapien und Bestrahlung induzieren ganz viel Seneszenz

Chemotherapie schaltet ganz viele – gesunde – Zellen im Körper seneszent  – dies nennt man im Fachjargon „therapie induzierte senolytische Zellen“ = TIS

Dadurch ist der Patient nach Chemo ernsthaft vorgealtert.

BLAU im Bild unten: Mega-Menge SENESZENTER ZELLEN nach stattgehabter Chemotherapie mit Doxorubizin 

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(c) (c) Cellular senescence promotes adverse effects of chemotherapy and cancer relapse | Marco Demaria et al | Cancer Discov. 2017 February ; 7(2): 165–176

 

Seneszente Zellen vergiften die Umgebung

weil die seneszenten Zellen „giftige Bläs’chen“ – sogenannte inflammatorische Exosomen ausschütten – stecken sie damit die Umgebung an und es entstehen rund um eine seneszente Zelle viele sekundäre – „parakrin seneszente Zellen“. 

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(c) journal mol. med. & Wendy Oost

Genauso wie ein fauler Apfel einen ganzen Korb anstecken kann.

Wir ich schon in mehreren Artikeln gezeigt habe, sezernieren die seneszenten Zellen EXOSOMEN gefüllt mit entzündlichen Botenstoffen und anderes übles Zeugs, welches den Körper langsam vergiftet.

 

Text aus der Studie mit der blauen Maus …

…. die Eliminierung von TIS-Zellen vermindert viele Kurz- und Langzeit-Nebenwirkungen der Chemo-Medikamente, einschließlich  Knochenmarksuppression, Herzfunktionsstörungen, Wiederauftreten von Krebs und körperliche Aktivität und Kraft.

Das das Risiko einer chemotherapieinduzierten Müdigkeit (Fatigue) war bei Menschen mit erhöhter Expression eines Seneszenzmarkers in T-Zellen deutlich erhöht. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eigentlich die seneszenten Zellen viele Nebenwirkungen der Chemotherapie verursachen können. Die Senolyse bietet ein neues Ziel, um die Toxizität von Krebsbehandlungen zu verringern (Abstract der Studie 2017)

 

Chemo hinterlässt lebendige – seneszente – Tumorzellen

nicht alle Krebszellen werden durch die Chemo vollständig zerstört.

Viele Krebszellen bleiben durch die Chemo im seneszenten Zustand stecken – können sich zwar nicht mehr teilen, kämpfen aber gegen die Seneszenz an und vergiften den Körper mit den SENESZENZ – ASSOZIIERTEN – SEKRETORISCHEN PROTEINEN (SASP)

Dies führt zu einem deutlich erhöhten Tumordruck, aus dem REZIDIVE oder ZWEIT-TUMORE entstehen (Studie 2017)

In der Praxis erlebt man das oft: Tumore „verkapseln sich“ nach der Chemo und werden ganz langsam immer kleiner. Hier wurden die Tumorzellen nicht vollständig abgetötet sondern seneszent geschaltet, sie können sich nicht mehr teilen (Studie 2019). 

Viele Krebszellen werden also durch Chemotherapie nicht abgetötet sondern seneszent.

Aber sie versuchen dagegen anzukämpfen und wenn es ihnen gelingt die Seneszenz zu überwinden erleben die Patienten ein Tumor-Rezidiv.

Ausserdem werden viele normale, gesunde Zellen durch Chemo oder Bestrahlung seneszent wie ich oben im Bild mit der „blauen Maus“ gezeigt habe. Diese vergiften dann leider durch ihre SASP-Exosomen die Umgebung und induzieren sogar neue Tumore dadurch. 

 

diese seneszenten Krebszellen kämpfen um Wiederbelebung

wie alle seneszenten Zellen schütten die chemo-stillgelegten Krebszellen Exosomen gefüllt mit inflammatorischen Signal-Molekülen aus (SASP) und vergiften damit die Umgebung. 

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(c) Chemotherapy-induced senescence, an adaptive mechanism driving resistance
and tumor heterogeneity Jordan Guillon et al.(Review) | CELL CYCLE 2019, VOL. 18, NO. 19, 2385–2397

diese SASP’s helfen den seneszenten Tumorzellen im Sinn einer sehr heterogenen Zell-Transformation, wodurch sich die Krebszellen zB eines therapeutisch wichtigen Rezeptors o.ä. befreien und so chemo- oder Kinasehemmer- oder Hormon-Blocker – Resistenz gewinnen (Studie 2019)

 

seneszente Krebszellen fressen gesunde Zellen um Wiederaufzuerstehen

ich hätte nachfolgendes nie für möglich gehalten, so viel Phantasie hatte ich einfach nicht:

unfassbarer Kampf ums Überleben auf zellulärer Ebene zeigt die Studie von 2019: durch Chemotherapie seneszente Krebszellen fressen Umgebungszellen um über deren genetischen Apparat wieder zurück in die Zellteilung und ins Wachstum zu kommen.

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Chemotherapy-induced senescent cancer cells engulf other cells to enhance their survival | Crystal A. Tonnessen-Murray1 et al, J. Cell Biol. 2019 Vol. 218 No. 11 3827–3844

 

Senolyse eliminiert auch die seneszenten Tumorzellen und ist daher i.d.R. eine gute Tumor-Rezidiv-Prophylaxe –> viele Studien

 

ganz viel Forschung im Laufen

hier nachfolgend habe ich schon für einige Tumorarten recherchiert und entsprechende Studien gezeigt, durch welche Senolyse als Zusatz-Therapie nach stattgehabter Chemo vorschlagen würden. 

Je nach „Anfall“ werde ich in den nächsten Wochen weitere Tumorarten hier nachtragen

 

Prostata Krebs

1300 Einträge derzeit auf Scholar 

durch Hormon-Therapie werden Prostata-Krebs Zellen seneszent und hören zu wachsen auf. Sie sprechen dann gut auf Senolyse an und man kann sie damit wegräumen.

Unterschiedliche Hormon-Therapeutika führen aber zu unterschiedlichem Ansprechen auf die Senolytika: durch Enzalutamid entstehen „normale senloytische Zellen“, durch Hochdosis-Androgen-Therapie jedoch „senolyse-resistente-Zellen“. Studie 2020

Die durch Androgenentzug induzierte Seneszenz in Prostatakrebszellen ist für die Entwicklung einer Hormon-Resistenz förderlich, macht die Zellen aber therapierbar für eine senolytische Therapie  Studie 2021

Spezielle Proteine in seneszenten Prostatakrebs-Zellen zeigen an, ob sich diese Zellen später weiterentwickeln und Chemoresistent wie auch Hormonblocker-resistent werden. Diese Seneszenten Zellen sprechen jedoch auf Senolytische Therapie an. Studie 2021

  •  beim Screenen von ca 10 Studien seh ich bisher nur vorteile, keinen Nachteil beim Einsatz der Senolyse bei (vormals oder aktuell) vorhandenem Prostata-Krebs

 

Pankreas-Carcinom

schöne Forschung –> sinnvoll  https://www.mdpi.com/2072-6694/12/10/2976

Mutiertes p53 aktiviert KRAS und hilft Pancreas-Karzinom aus der Seneszenz heraus und lässt es aggressiv metastasieren – Studie 2010

Pankreatitis verändert über entzündliche Faktoren seneszente grenzwertig maligne Pankreas Zellen so, dass sie aggressiv krebs-isch entarten. Entzündungshemmer blockieren dies, sollte man daher bei Pankreatitis geben, es entstehen dann seneszente Zellen (die man mit Senolyse wegräumen kann). Studie 2011

Gute Review 2021 Pankreas-Ca ist anfangs relativ wenig mutiert, desswegen kann es das Immunsystem auch nur schwer erkennen. Später sehr heterogen mutiert und daher nicht gut behandelbar, voller dichtem, entzündlichem Stroma – 90% des Tumors – sehr stark fibrosiert und schlecht durchblutet mit geringem Sauerstoff. Viele seneszente Zellen sezernieren proinflammatorische SAPS welche das inflammatorische pro-carcinogene Tumor-Environment fördern.

interessanter Abschnitt aus dieser Review

dieser Absatz ist so wichtig, dass ich ihn 1:1 übersetzt habe. Die Nummern verweisen auf die in der Review verlinkten Referenz.

Seneszenz wurde erstmals als das Ende der Zellproliferation diploider Zellen beschrieben, verursacht durch Telomerverkürzung [90].

Seither wurden verschiedene Mechanismen der Seneszenz in mehreren Zelltypen beschrieben, darunter Fibroblasten [91], epitheliale [92], endotheliale [93] und mesenchymalen Stammzellen [94] sowie in Krebszellen [95].

Die wichtigsten Auslöser von Seneszenz = Zellalterung kann in zwei Hauptkategorien unterschieden werden: entwicklungsbedingt und stressbedingt [96].

Während ersteres an der Embryonalentwicklung, Wundeheilung und am Gewebeumbau beteiligt ist [97], handelt es sich bei der stressinduzierten Seneszenz ist um eine pathologische Manifestationen ausgelöst durch eine proinflammatorischen Mikroumgebung [98].

Auch wenn der Zusammenhang zwischen Alterung und Seneszenz klar ist, sind diese pathologischen Ereignisse nicht unbedingt altersbedingt.

Tatsächlich kann Seneszenz unabhängig vom Alter als Reaktion auf auftreten auf Schädigungen [99] durch zB

Seneszenz-auslösende Schädigungen

  • wie genotoxische Einflüsse [100],
  • onkogener [101] Stress
  • oxidativer Stress [102],
  • epigenetische Modifikationen,
  • Chromatinumbau [103],
  • unausgeglichene Proteostase [104]
  • oder mitochondriale Dysfunktion [104].

Jedes dieser Signale induziert einen anderen Typ der Seneszenz. Replikativ Seneszenz, programmierte Seneszenz und stressinduzierte vorzeitige Seneszenz (SIPS) sind oben beschrieben worden.

SIPS (= stressinduzierte vorzeigite Seneszenz) umfasst

  • Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS),
  • durch DNA-Schäden induzierte Seneszenz,
  • epigenetisch induzierte Seneszenz und
  • mitochondriale Dysfunktion assoziierte Seneszenz sowie
  • therapieinduzierte Seneszenz (TIS) [105].

Trotz eines Mangels an eindeutigen Seneszenz-Markern ist es allgemein anerkannt, dass seneszente Zellen unabhängig vom Typ der Induktion einige gemeinsame Merkmale aufweisen [106].

Die Hauptmerkmale, die seneszente Zellen gemeinsam haben, sind

  • stabiler Wachstums-Stillstand – können sich nicht mehr zell-teilen
  • Resistenz gegen Apoptose – können nicht mehr sterben
  • Chromatin-Umbau – Erbsubstanz verändert sich
  • anhaltender DNA-Schaden-Reparaturversuch (DDR),
  • erhöhte Aktivität von Seneszenz-assoziierter Beta-Galactosidase (SA-β-Gal)
  • Sekretion mehrerer entzündungsfördernder Moleküle, die als typisches Kennzeichen der Seneszenz „seneszenzassoziierte sekretorische Phänotyp“ bezeichnet werden (SASP) [13,107].

dieser Abschnitt ist so informativ dass ich ihn 1:1 übersetzt habe, da er klar zeigt, dass jede deutliche Störung im Körper Seneszenz zur Folge hat, welche wie wir ja wissen „ansteckend ist“ und schliesslich auch zum Krebs führt.

im Pankreas-Karzinom sind die seneszenten Zellen „der Beginn“. Diese entarten schrittweise, das ganze wird durch niederschwellige Entzündungen begünstigt und beschleunigt.

Stroma-zellen werden durch Chemotherapie oder oxidativen Stress (H2O2) seneszent (Seite 10 der Review). Vorallem Bestrahlung wirft die Stromazellen stark in die Seneszenz und sie werfen dann sehr hochdosiert Krebs-Fördernde Faktoren aus (s IL-6, IL-8, and
osteopontin) genauso wie fibrosierende Faktoren (i.e., TGF-β1, TNF-α, and IL-1).

In der nachfolgenden Grafik sieht man die gegenseitige Steuerung über die SAPS-Exosomen in der Form der kleinen gelben Blässchen zwischen den einzelnen Zellen.

 

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pro-tumor-fördernde Effekte der Tumor-Therapie – Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 254  (Seite 11)

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vorallem verstehe ich ERSTMALS das Anreichern von IMMUNSUPPRESSIVEN TREGS im Krebs. Diese „Meisterzellen der Immunhemmung“ sind die Folge der SAPS-Exosomen aus den seneszenten Tumor-Zellen bzw. anderer seneszenter Zellen welche mit TGF-ß1 aus den Vorläufer-T-Zellen die Tregs rauszüchten.

Gleichzeitig verweist die Review drauf, dass die aktiven T-Zellen durch die SAPS-Exosomen selber sekundäre seneszent werden und damit immunologisch inaktiv sowie auch Tregs induzierend !!!!

Prostaglandin-2 Sekretion durch die Tumorzellen hemmt die NK-Killer zellen –> daher der Effekt von Fischöl in der Tumortherapie!#

die Review schliesst mit folgendem Absatz

Strategien zur Bekämpfung der Seneszenz bei Krebs sind in den USA entstanden.
Insbesondere ein innovativer „Eins-Zwei-Punch“-Ansatz könnte den Weg für den Einsatz von Senotherapeutika in der Krebsbehandlung ebnen.

Dieser Ansatz besteht in der Seneszenzinduktion sowohl in Tumor- als auch in Nicht-Tumorzellen durch die Verabreichung von Anti-Krebs-Medikamente in klinischen Dosen (=Chemo), gefolgt von einem senotherapeutischen Medikament, das selektiv seneszente Zellen eliminiert (=Senolyse)

Auf diese Weise könnten einerseits Tumorprogression, Rückfall und Chemo-
Resistenzen verhindert werden, wodurch die nachteilige Anhäufung von seneszenten Zellen innerhalb des Tumors verhindert wird; 

Schönes Beispiel hier in der enorm arbeitsaufwändigen 2020 Studie: zuerst wird mit einem neuen Chemo-Mittel Seneszenz in Pankreas-Karzinom-Zellen ausgelöst, die werden dann mit Senolyse (zu ca 30%) weggeräumt.

 

Darm-Krebs, ColonCa, Rektum-Ca

 

2018er Studie zeigt, dass Chemo-Behandelte Darmkrebszellen typische Seneszenz-Merkmale aufweisen. 

Baikalin hemmt Darmkrebs in vitro und in vivo über Apoptose und Seneszenz

sehr aufwändige und umfangreiche Studie von 2018 zeigt eine ca 50% Hemmung von Darmkrebs auch im Mausmodell mit starker induktion der Apoptose durch Gabe von Baikalin. Sowohl Apoptose-Induktion wie auch Seneszenz sind die Mechanismen mit denen Baikalin wirkt.

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… wird noch fortgesetzt, ich hab aber grad den Kopf voll

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Dr.med. Helmut B Retzek
Dr.med. Helmut B Retzekhttp://www.retzek.at
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