Pathophysiologie:

1. IgA-Produktion: Abnormales IgA (hauptsächlich IgA1) wird in erhöhten Mengen produziert. Dieses IgA weist oft eine abnorme Glykosylierung auf, was zu einer verminderten Clearance und erhöhten Formation von Immunkomplexen führt.
2. Immunkomplex-Ablagerung: Diese abnormen IgA1-Moleküle bilden Immunkomplexe, die sich in den Mesangialbereichen der Glomeruli ablagern.
3. Entzündungsreaktion: Die Ablagerung führt zu einer Aktivierung des Mesangiums, was eine Proliferation mesangialer Zellen und eine erhöhte Produktion von Matrix und proinflammatorischen Zytokinen wie TGF-β, IL-6 und MCP-1 zur Folge hat.
4. Schädigung der Nierenstruktur: Die entzündliche Reaktion führt zur Schädigung der Nierenstruktur, was progressiv zu Fibrose, Sklerose und schließlich zum Nierenversagen führen kann.

Die genauen Ursachen und Mechanismen, die zur abnormalen IgA-Produktion und -Glykosylierung führen, sind noch nicht vollständig verstanden, jedoch spielen genetische Prädispositionen, Umweltfaktoren und möglicherweise Infektionen eine Rolle in der Pathogenese der Erkrankung.

–> hier hab ich weiter unten aber tatsächlich tiefergehende Ursachen gefunden

Das abnormale IgA1, das mit IgA-Nephropathie assoziiert ist, wird hauptsächlich in den Schleimhäuten des respiratorischen und gastrointestinalen Trakts produziert. Die Mukosa-assoziierten lymphoiden Gewebe (MALT) dieser Bereiche sind Hauptproduktionsstätten für IgA, einschließlich des abnorm glykosylierten IgA1, das bei dieser Erkrankung eine Rolle spielt.

Lymphozyten in diesen Geweben produzieren IgA als Antwort auf lokale Antigene oder mikrobielle Pathogene, wobei eine Dysregulation in diesem Prozess zur Produktion von pathogenem IgA1 führen kann, das zur Entwicklung der IgA-Nephropathie beiträgt.

Die Produktion von IgA1, insbesondere die abnormale Form, die bei IgA-Nephropathie eine Rolle spielt, ist durch mehrere Faktoren beeinflusst:

4. Genetische Faktoren: Genetische Prädisposition spielt eine entscheidende Rolle bei der IgA-Nephropathie. Verschiedene Gene, die das Immunsystem und die Entzündungsreaktionen regulieren, sind beteiligt. Insbesondere Variationen in den Genen, die für die Glykosylierung von IgA1 zuständig sind, können zu einer abnormen Glykosylierung führen.
5. Immunantwort auf Infektionen: Akute oder chronische Infektionen, besonders des respiratorischen oder gastrointestinalen Trakts, können eine verstärkte IgA1-Produktion als Immunantwort stimulieren. Die abnormale Glykosylierung von IgA1 könnte eine fehlerhafte Reaktion auf diese Infektionen sein.
6. Umweltfaktoren: Umwelteinflüsse und Ernährung können ebenfalls die IgA1-Produktion beeinflussen. Studien deuten darauf hin, dass bestimmte diätetische Komponenten oder Umwelttoxine die Immunreaktion und die Produktion von IgA beeinflussen könnten.
7. Entzündungszustände: Chronische Entzündungen, auch unabhängig von akuten Infektionen, können eine Hyperproduktion von IgA1 auslösen. Das chronisch entzündliche Milieu unterstützt möglicherweise eine dysregulierte Immunantwort.

Diese Faktoren können synergistisch wirken und die Produktion von pathologisch relevantem IgA1 fördern, das eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der IgA-Nephropathie spielt.

Mechanismus von Sparsentan

1. Angiotensin-II-Rezeptorblockade: Sparsentan blockiert den Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1), wodurch die Wirkungen von Angiotensin II, einem potenten Vasokonstriktor und Stimulator der Aldosteronsekretion, gehemmt werden. Dies führt zu einer Verminderung des Blutdrucks und einer Reduzierung der Nierenentzündung und -fibrose.
2. Endothelinrezeptor-Antagonismus: Durch die Blockade des Endothelinrezeptors Typ A (ETA) werden die Wirkungen von Endothelin-1, einem weiteren starken Vasokonstriktor, der zur Pathophysiologie der Nierenerkrankungen beiträgt, reduziert.

Anwendungen:

Sparsentan wird derzeit in klinischen Studien untersucht, vor allem im Kontext von Erkrankungen wie IgA-Nephropathie und fokaler segmentaler Glomerulosklerose (FSGS). Diese Studien zielen darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Sparsentan bei der Behandlung dieser Krankheiten zu bewerten, insbesondere hinsichtlich der Proteinurie-Reduktion und der Verlangsamung des Fortschritts der Nierenerkrankung.