CTLA-4 ist ein T-Zell-Rezeptor, welcher HEMMEND auf die Immunreaktion wirkt (Wikipedia).
- Wird CTLA-4 zu stark blockiert, entstehen AUTO-IMMUN-Erkrankungen.
- Hemmung von CTLA-4 führt aber zu einer leichteren, verstärkteren Immun-Antwort als normal.
- Aktivierung von CTLA-4 kann zur Bremsung von Autoimmun-Erkrankungen benutzt werden
Der Antikörper Ipilimumab ist ein CTLA-4 Blocker und führt damit zu einer deutlich verstärkteren Immunantwort.
Ipilimumab wird in der Tumortherapie v.a. bei Immun-Strategien verwendet, weil Immun-Boostend.
Ipilimumab ist für MELANOM offiziell zugelassen und es finden sich einige erstaunliche Studien in der Pubmed mit Langzeit Remissionen über 3 Jahre, die Therapie scheint interessanterweise besonders gut zu greifen, wenn es zur Induktion von Autoimmun-Störungen kommt (ein Zeichen einer zu geringen Bremsung des Immunsystems | Studie 2014).
Besonders effektiv ist Ipilimumab als “Zangen-Therapie” vor / nach einer Tumor-Operation, vermutlich weil durch die Operation reichlich Tumorantigene verstreut werden und damit das Immunsystem direkt gegen den Tumor aktiviert wird. Ipilimumab boostet nun diese Immunantwort (Studie 2014). Bei dieser Vorgehensweise sind interessanterweise deutlich mehr TREGs zu messen, das Ipilimumab hemmt aber andere Immun-Bremsende Zellen, die s.g. MDSC.
es bleibt zukünftigen Untersuchungen vorbehalten, ob nicht eine zusätzliche Hemmung der immunsuppressiven TREGs nicht noch viel mehr Effekt herausholen könnte!
Cortison-Gaben zur Ipilimumab-Therapie (zB wegen Hirn-Metastasen) verschlechtern das Ergebnis (Studie 2014)
Das Ansprechen ist genetisch determiniert und kann im voraus gemessen werden. Dies ist dzt. nur Studienmässig in verschiedenen US-Unikliniken möglich (Studie Dez 2014)
Bereits eine einzige Infusion von Ipilimumab führt zu beträchtlicher und länger anhaltender Veränderung der T-Zell-Zusammensetzung (Studie 2011)
Zukünftige Strategien
Sicherlich sind spezielle antitumor Immunstrategien wie Onkolytische Viren, intratumorales Ozon, Tumor-Vaccine aus Tumorgewebe direkt hergestellt u.ä.m.
in der Kombination mit (Low-Dose?) Ipilimumab noch viel erfolgversprechender als eine “blinde Hemmung” von CTLA-4.
Eventuell könnte man den Immunboost durch Ipilimumab durch zusätzliche intratumorale Hemmung der TREGs akzentuieren?
Ipilimumab ist nur für Melanom dzt. zugelassen, es gibt aber keinen Grund anzunehmen dass diese Strategie bei anderen Karzinomen nicht helfen könnte.
Nebenwirkungen? Wirkung?
Laut einer sehr interessanten Review von 2012 gibt es ganz erhebliche Nebenwirkungen durch Ipilimumab, welche darauf zurückzuführen sind, dass die CTLA-4 – Hemmung dem Immunsytem in 70% der Patienten nicht mehr erlaubt zwischen FREMD und EIGEN zu unterscheiden (–> Autoimmun-KH).
In dieser Review wird auch darauf hingewiesen, dass die Dosierung sehr hoch gewählt wird und so praktisch jeder CTLA-4 Rezeptor besetzt bzw. blockiert wird.
Ausserdem ist das tatsächliche Outcome sehr mager, nämlich nur 0.2 % complete response, d.h. nur bei 1 aus 400 Patienten verschwindet der Tumor temporär, und dies auch nur wenn noch zusätzlich mit einem Tumor-Peptid geimpft wurde (Tumorvaccine).
Sinnvolle Therapie beim Melanom
die Studiendaten sind jedoch eindeutig, wir holen mit diesem Antikörper einige Monate heraus und für 10% der Patienten noch viel viel mehr, und es ist sicherlich viel verträglicher als die Chemo (die beim Melanom kaum etwas bringt).
