Erfahrungen mit Langzeitantibiose bei Sp√§tborreliose u. Argumente daf√ľr ‚Äď Erkenntnisse √ľber Biofilme als m√∂gliche Ursache chronischer Infektionen

Referat anl√§sslich der Fr√ľhjahrstagung der Deutschen Borreliose-Gesellschaft, Schweinfurt, April 2012

Wolfgang Klemann

F√ľr die Behandlung der chronischen Lyme-Borreliose und relevanter Co-Infektionen liegen keine evidenzbasierten Studien vor, die Empfehlungen der verschiedenen Fachgesellschaften st√ľtzen sich ausschlie√ülich auf Expertenmeinung. Es gibt also derzeit keine befriedigenden ¬†Standards f√ľr die Behandlung der chronischen Borreliose und relevanter Co-Infektionen; dies gilt im Besonderen f√ľrPatienten, bei welchen eine antibiotische Kurzzeittherapie keine wirkliche Genesung brachte.
Vor 17 Jahren, als ich zum ersten Mal mit einem schweren Fall von Neuroborreliose (einer Plexusneuritis) konfrontiert war, waren die Empfehlungen zur Therapie auch schon kontrovers. Joseph Burrascano (1) war einer der wenigen Autoren, der damals antibiotische Langzeit-Therapie empfahl.

Um bei genanntem schweren Fall von Neuroborreliose zu bleiben: Anl√§sslich der damals notwendig gewordenen Stationierung wurde seitens der¬† Klinik ein Cephalosporin-Antibiotikum (Cefotiam \Spizef) √ľber drei Wochen intraven√∂s appliziert, worunter es zu einem weitgehend vollst√§ndigen R√ľckgang schwerster neuralgiformer Schmerzen kam; unbefriedigend zur√ľckgebildet zeigten sich aber begleitende chronische M√ľdigkeit, n√§chtliches Frieren u. schnelle Ersch√∂pfbarkeit. Ziemlich genau ein Jahr sp√§ter dann Auftreten eines Rezidivs der urspr√ľnglichen Plexusneuritis. Wiederum kam es unter intraven√∂ser Gabe eines Cephalosporins – diesmal Ceftriaxon – innerhalb von 10 Tagen zum R√ľckgang der neuralgiformen Schmerzen, wiederum aber nicht zum R√ľckgang der schweren Ersch√∂pfung. Erst nach wiederholten mehrmonatigen Therapiezyklen unter Einsatz unterschiedlicher Antibiotika (Doxycyclin, Azithromycin) konnte schlie√ülich auch befriedigender R√ľckgang der schweren Ersch√∂pfung und chronischen M√ľdigkeit erreicht werden.

In den darauf folgenden Jahren sah ich Patienten, welche nach Zeckenstich mit nachfolgendem Erythema migrans anhaltende Symptome wie Gelenkschmerzen, Nackenschmerzen, Kopfschmerzen, Benommenheit,¬† Ersch√∂pfung usw. entwickelten, jedoch keine Borreliose-Antik√∂rper. Dies war der Anlass, bei diesen Patienten nicht nur nach Antik√∂rpern gegen Borrelia burgdorferi (Bb), sondern auch nach dem Erreger direkt zu fahnden, zumal zu dieser Zeit DNA-Analyse und kulturelle Anzucht des Erregers aus¬† K√∂rperfl√ľssigkeiten, aber auch Hautbiopsaten als diagnostische Methode von einigen Laboren angeboten wurden. Resultat dieser erweiterten Diagnostik ist eine retrospektive Fallbetrachtung (2), √ľber welche ich bereits vor 4 Jahren an dieser Stelle berichtet habe.

  • Gegenstand dieser eigenen¬† retrospektiven Studie sind 105 Patienten, die mit dem klinischen¬† Verdacht auf eine chronische Lyme-Borreliose die Praxis aufsuchten.
  • Es wurden die Auswirkungen l√§ngerer antibiotischer Therapie-Zyklen bei Patienten untersucht, bei welchen z.T. Jahre zuvor eine Kurzzeittherapie von wenigen Wochen erfolgte, ohne dadurch beschwerdefrei zu werden.¬† In Hautbiopsaten und Gelenkpunktaten konnte der Erreger jedoch weiter nachgewiesen werden.¬† Es¬† schien daher gerechtfertigt, auf eine weiter bestehende Borrelieninfektion zu schlie√üen. ¬†Gleichartige Ergebnisse werden auch von Preac-Mursic et al. in einer 1989 ver√∂ffentlichten Studie berichtet (3).

Erreger-Direkt-Nachweis erfolgte mit Hilfe der Bestimmung von
Borrelien-DNA  mittels Polymerase Chain Reaction (PCR)   und/oder 
durch kulturelle Anzucht des Erregers und/oder durch Visualisierung des Erregers mittels Immunfluoreszenzmikroskopie in ‚ÄěFocus floating microscopy‚Äú -Technik (ab 2007, Universit√§ts-Hautklinik Innsbruck) (4).

Ausgewertet wurden die Daten von 90 Patienten, welche in meiner Praxis auch behandelt wurden ‚Äď die √ľbrigen 15 F√§lle waren nur zur konsiliarischen Untersuchung vorstellig. Behandlungsziel bei diesen Patienten mit chronischer Lyme-Borreliose war die Besserung oder Beseitigung des Krankheitszustandes durch eine antibiotische Langzeitbehandlung.
Behandlungsergebnisse: Behandlungsergebnisse
Es zeigte sich, dass auch bei Patienten mit jahre- bis jahrzehntelanger Vorgeschichte totale Beschwerdefreiheit erreichbar war, und dies immerhin in 37% der Fälle.

In 56% der Fälle konnte befriedigende Beschwerdebesserung erreicht werden, aber trotz monatelanger Behandlung kam es bei diesen Fällen noch zu Rezidiven, wobei durch jeweils neuerliche  3-4-wöchige Antibiose jeweils wieder Besserung erzielt werden konnte.

Im Verlauf kam es auf diese Weise zu immer längeren Perioden weitgehender Beschwerdefreiheit. 5-6 % der behandelten Fälle erwiesen sich als therapieresistent.

Insbesondere zu Beginn einer jeweiligen Behandlung erwies sich die intraven√∂se Applikation von Antibiotika (soweit von der Pr√§parate-Zubereitung m√∂glich) als notwendig; unter lediglich oraler Antibiotika-Gabe war insbesondere bei Patienten mit jahrelanger Vorgeschichte in aller Regel kein Genesungsfortschritt erreichbar. Bei vielen Patienten erwies sich die intraven√∂se Applikation gut vertr√§glich, hingegen die orale Antibiotika-Gabe oft weniger gut. Dies gilt insbesondere f√ľr¬† Doxycyclin, aber auch f√ľr Metronidazol.

Wichtige Erkenntnis dieser retrospektiven Studie:¬† Auch bei Patienten mit jahrzehntelangem ¬†Krankheitsverlauf und vielf√§ltiger Beschwerdesymptomatik gelang es durch eine bevorzugt intraven√∂s applizierte antibiotische Langzeitbehandlung weitgehend beschwerdefreie Intervalle von 3-5 Jahren zu erzielen – in vielen F√§llen auch l√§nger ‚Äď wie sich nun im weiteren Beobachtungszeitraum gezeigt hat. Die Behandlungsdauer betrug minimal 6 Monate, maximal 6 Jahre bei intermittierender Antibiotika-Gabe.¬†

Der Nachweis von Bb (DNA-Analyse und/oder positive Kultur aus Vollblut) bei vorbehandelten Patienten mit disseminierter Lyme-Borreliose (165 F√§lle) wird auch von J. Oksi et al. berichtet (5). Von dieser Autorengruppe wurde bei Erregernachweis trotz vorausgehender Antibiose bevorzugt Ceftriaxon √ľber erneut 4-6 Wochen appliziert. Der Erfolg dieser Wiederholungsbehandlung wurde bei 9 von 13 Rezidiv-Patienten als gut erachtet, bei den √ľbrigen 4 aber nicht ausreichend. Die Autoren schlie√üen, dass auch eine Behandlung von √ľber drei Monaten nicht in allen F√§llen zu einer Eradikation von Spiroch√§ten f√ľhrt.

W√§hrend ich vor 10-15 Jahren √ľberwiegend antibiotische Monotherapie praktizierte, habe ich im Verlauf der letzten 5 Jahre mehr u. mehr Antibiotika-Kombinationen ¬†eingesetzt, einerseits, weil ich bemerkt habe, dass damit schnellerer Genesungsfortschritt¬† erreichbar war, andererseits aus Erkenntnissen der Grundlagenforschung. Wichtige Gr√ľnde, die f√ľr Kombinations-Antibiose sprechen: es hat sich gezeigt, dass der Erreger neben der spiraligen Form in weiteren Erscheinungsformen vorkommen kann ‚Äď und dies nicht nur in der Kultur,¬† sondern auch im Gewebe.

Die Stichworte dazu lauten: Zystische Form von Bb (6), Granuläre Form von Bb (6), und Zellwandlose Form von Bb (7)

Von der bereits zitierten Arbeitsgruppe um¬†Prof. Zelger der Universit√§tshautklinik Innsbruck¬†konnte gezeigt werden, dass¬†die spiralige neben der¬† cystischen Form von Bb¬†¬†beim Borrelien-Lymphocytom¬†in Hautgewebe nebeneinander vorkommt. Bei¬†Acrodermatitis-Patienten ergaben sich¬†Befunde, bei welchen √ľberwiegend die granul√§re Form von Borrelia burgd. gefunden wurde.

Diese weitgehend stoffwechselinaktiven Formen werden durch √ľbliche Antibiotika jedoch ¬†nicht getroffen. Nur wenige Substanzen bzw. Substanzgruppen zielen auf diese ‚ÄěSchl√§ferformen‚Äú¬† und nur diese k√∂nnen diese stoffwechselinaktiven Formen treffen. ¬†
Eine weitere wichtige Erkenntnis, welche von Martin Sievers u. Priska Keller (8) mitgeteilt wird: ‚ÄěBorrelien sind in der Lage intrazellul√§r zu wachsen und konnten in
menschlichen Endothelzellen, in neuronalen Zellen und in Synovialgewebe nachgewiesen werden.
All die genannten Punkte erscheinen mir aber f√ľr die Medikamentenauswahl sehr wichtig.

Eine sehr differenzierte Darstellung gegen Bb wirksamer Antibiotika findet sich bei Walter Berghoff (9). Als wirksam erachtete Antibiotika werden hier unter den Kriterien
 
‚ÄěIntrazellul√§re Wirksamkeit‚Äú,
‚ÄěLiquorg√§ngigkeit‚Äú,
‚ÄěWirksamkeit auf zystische Formen‚Äú u.
‚ÄěPlasmahalbwertzeit‚Äú aufgelistet. ¬†

Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose

Antibiotikum

intrazellulär
wirksam

liquorgängig

wirksam auf zystische Formen

Plasma-halbwertzeit

Betalactame
  Ceftriaxon
  Cefotaxim
  Cefuroxim-Axetil
  (Benzyl-Penicillin)
  (G-Penicillin)
  (Benzyl-Penicillin)
  (Benzathin)
  (Phenoxymethyl-
  Penicillin)
  Amoxicillin
  Imipenem
  Mezlocillin
  Ertapenem
  Meronem
  Piperacillin

 









 

(+)*
(+)*

+

+


(+) (5%)
(+)*
(+)*
(+)*
(+)*

 









 

8 Std
1 Std
1 Std

40 Min

3 Tage
30 Min

1 Std
1 Std
1 Std
5 Std
1 Std
45 min

Tetracycline
  Doxycyclin
  Minocyclin

 

+
+

 

(+) 14%
+ 40%

 


 

15 Std
15 Std

Makrolide
  Clarithromycin
  Azithromycin
 
  Telithromycin
  (Roxithromycin
   n. Gasser (55))

 

+
+

 

+
+

 

-(2-5%)

 


 


 


 

4 Std
68 Std
(Gewebshalb-wertzeit)
2-3 Std
10 Std

Gyrase-Hemmer
    Gemifloxacin
Tinidazol**
Metronidazol**
Hydroxychloroquin
 
Tygecyclin***

 

+

+
+
+

 

+

 

+ (20%)

+
+
+

 

+

 

+
+
+

 

+

 

>12 Std

10 Std
7 Std
(Gewebshalb-
Wertzeit 1-2 Wochen)
42 Std

 

 

 

 

 

 

Angabe der Wirkdauer (Plasmahalbwertzeit), der Liquorgängigkeit, der intrazellulären Wirkung und der Wirkung auf zystische Formen. Liquorgängigkeit: Liquor / Serum-Konzentration in %.

* Die Betalactame haben eine geringe Liquorg√§ngigkeit, erreichen jedoch im Rahmen ihrer gro√üen therapeutischen Breite Liquorkonzentrationen, die deutlich √ľber der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) liegen (vgl. 164).

** Tinidazol und Metronidazol wirken auf Biofilm (Tinidazol > Metronidazol, Kaur N et al, 2010 (unveröffentlicht)).

*** Tygecyclin gehört zur Klasse der Glycylcyclin-Antibiotika, in vitro hoch wirksam gegen Borrelien, ist liquorgängig, wirkt intrazellulär und auf zystische Formen und besitzt eine lange Plasmahalbwertzeit, klinisch bei LB noch nicht getestet (185, 186).

Diese Tabelle erscheint mir äußerst hilfreich bei der Medikamentenauswahl.

 

Es ist offensichtlich, dass ein¬†Borreliose-Betroffener¬†mit chronischer Verlaufsform ‚Ästz.B. mit Acrodermatitis¬†–¬†¬†nicht nur mit der spiraligen Form, sondern¬†auch mit der cystischen u. granul√§ren –¬† evt. auch zellwandlosen – Form¬†von Borrelia burgdorferi konfrontiert ist.¬†

F√ľr mich resultiert daraus die¬†Notwendigkeit die gegen die cystische Form v. B.b. wirksamen Substanzen¬†in einem Therapie-Regime auch zum Einsatz zu bringen.

Auch das¬†Kriterium ‚ÄěIntrazellul√§re Wirksamkeit‚Äú¬†eines Antibiotikums erscheint mir sehr wichtig.

Wenn wir beispielsweise die¬†Beta-Lactam-Anitbiotika¬†betrachten wird klar, da√ü Sie¬†zwei wichtige Wirksamkeitskriterien¬†nicht erf√ľllen: Sie¬†sind nicht intrazellular wirsksam¬†und sie¬†wirken nicht auf die cystische Form des Erregers.

Letztlich resultiert aus diesen Überlegungen die von mir bevorzugte Kombiantionsantibiose; diese beinhaltet in aller Regel Hydroxychloroquin 0-0-200 mg oral, gefolgt von Doxycyclin 200 mg i.v.-0-100 mg oral oder einem Makrolidantibiotikum, gefolgt von Metronidazol 500 mg i.v.-0-500 mg oral.

Wirkmechanismen der einzelnen Substanzgruppen:

Metronidazol, aus derselben Substanzgruppe auch Tinidazol: jeweils DNA-Strangbruch;
  
Hydroxychloroquin:¬†lysosomotrope Substanz, indirekte Wirkung √ľber¬†√Ąnderung des intralysosomalen S√§uregrades¬†– und ‚Äď mit √§hnlichem Wirkmechanismus auch¬†Artemisia annua¬†(Extract aus dem einj√§hrigen Beifu√ü)¬†(lysosomotrope Substanz).¬†

Genannte Substanzen werden in aller Regel entweder  mit Protein-Synthese-Hemmern aus der Gruppe der Tetracycyline oder/und Makrolide kombiniert.

Auch eine Kombination von Metronidazol und Hydroxychloroquin mit Betalactamantibiotika, welche eigentlich Membran-Synthese-Hemmer darstellen, wurde von mir praktiziert, insbesondere in Fällen, bei welchen es unter Tetracyclinen und/oder Makroliden nicht zu einer Besserung kam.  

Um die Vertr√§glichkeit der einzelnen Substanzen f√ľr den Patienten besser absch√§tzbar zu machen, verordne ich die ausgew√§hlten Pr√§parate nicht gleichzeitig, sondern stufenweise.
In aller Regel beginne ich mit Hydroxychloroquin ‚Äď alternativ auch mit Artemisia annua – gefolgt meist von Doxycyclin i.v., gefolgt von Metronidazol i.v. oder auch Tinidazol oral.

Weitere Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung:

Die komplexen und mannigfaltigen Wechselwirkungen v. Bb mit Fasern des Bindegewebes bzw. mit Strukturen von B√§ndern u. Sehnen – und die dazu verf√ľgbare Literatur – wurden von Kurt E. M√ľller in einem √úbersichtsaufsatz (10) dargestellt. Demnach wachsen Borrelien bevorzugt auf oder in biologischen Substraten, indem sie extrazellul√§re Matrix abbauen (11), sie besitzen Metalloproteasen, mit denen sie Kollagen aufl√∂sen k√∂nnen und sich damit als Mikrokolonien in Kollagenfasern ansiedeln ¬†k√∂nnen (12). Mit dieser √úbersichtsarbeit ¬†hat Herr Kollege M√ľller das Ph√§nomen ‚ÄěBiofilm‚Äú bzw. Wachstum von Bakterien in biofilmartigen Formationen tangiert. ¬†

Die Besch√§ftigung mit dem Thema ‚ÄěBorreliose als klinische Entit√§t‚Äú und dem Thema ‚ÄěBiofilm‚Äú als die¬† bei weitem wichtigste Lebensweise vieler Mikroorganismen legen den Gedanken nahe, chronische Borreliose als Biofilminfektion aufzufassen, zumal der chronische Krankheitsverlauf¬† dadurch gut erkl√§rbar wird.
Mikroorganismen im Biofilm produzieren Signalmolek√ľle, durch deren Konzentrationsanstieg die Zelldichte kommuniziert wird. Man nennt dieses Ph√§nomen ‚ÄěQuorum sensing‚Äú.
Quorum sensing ist die F√§higkeit von Einzellern, √ľber chemische Kommunikation die Zelldichte der Population messen zu k√∂nnen. Sie erlaubt es den¬†Zellen¬†einer¬†Suspension¬†bestimmte Gene nur dann zu aktivieren, wenn eine bestimmte Zelldichte √ľber- oder unterschritten wird. An sich stammt der Begriff ‚ÄěQuorum‚Äú aus der Zeit des r√∂mischen Reiches und bezeichnete im Senat die f√ľr eine Abstimmung ben√∂tigte geringste Zahl an Mitgliedern.

Von Andreas Wieser u. S√∂ren Schubert (13) wird in einer Arbeit¬† vom August 2011 √ľber Intra- und extrazellul√§re Biofilme uropathogener¬†E.coli-Bakterien berichtet.
Darin werden Biofilme definiert als eine strukturierte Gemeinschaft von Mikroorganismen, die sich mit einer selbst erzeugten polymerischen Matrix umh√ľllen, und an einer lebenden oder k√ľnstlichen Oberfl√§che adh√§rent sind.

Von diesen Autoren werden Biofilme als therapeutische Herausforderung gesehen, da die in ihnen eingeschlossenen Erreger eine starke Resistenz gegen verschiedenste Umwelteinfl√ľsse aufweisen. Dies betrifft auch eine Resistenz gegen antimikrobielle Chemotherapeutika und Abwehrmechanismen des Wirts w√§hrend einer Infektion.

Ein Biofilm als besondere Erscheinungsform von Bb konnte von der Forschergruppe um Prof. Eva Sapi (14) durch unterschiedliche Mikroskopierarten charakterisiert werden: Zitat/√úbersetzung aus dieser Verlautbarung:

„Unter den optischen Mikroskopiertechniken wurde die Dunkelfeldmikroskopie herangezogen, um die Interaktion peripherer Spiroch√§ten mit dem Biofilm zu beobachten. DIC-Mikroskopie (Differentielle Interferenzkontrast-Mikroskopie) zeigte die Heterogenit√§t der Biofilmmatrix auf. Fluoreszenzmikroskopie erlaubte die Beobachtung der sessilen internen Biofilmpopulation in einer GFP (Green Fluoreszenz Protein) -exprimierenden Population. Eine relativ neue Technik, die Rasterkraftmikroskopie (atomic force microscopy), wurde eingesetzt, um die Topographie von Biofilmen direkt zu scannen. Die F√§higkeit von¬†B. burgdorferi¬†eine biofilmartige Morphologie anzunehmen, k√∂nnte (teilweise) die anhaltenden¬† Beschwerden bei chronisch Erkrankten erkl√§ren. Der¬†Borrelia burgdorferi– Biofilm bietet vermutlich ein R√ľckzugsgebiet f√ľr Borrelien im Laufe der chronischen Infektion, bietet aber auch einen zus√§tzlichen Angriffsweg f√ľr potentielle Behandlungen der Borreliose.“

Weitere Erkentnisse ergeben sich aus folgendem Beitrag derselben Arbeitsgruppe (15):

Zitat/√úbersetzung aus dieser Verlautbarung:
‚ÄěUnsere √úberlegungen f√ľhrten zu der dringende Vermutung, dass¬†B. burgdorferi¬†f√§hig ist, sich in einer selbst generierten protektiven Schicht, dem sogenannten Biofilm zu verstecken. Der Hauptzweck der Biofilmstruktur besteht darin, es Mikroben zu erm√∂glichen unter diversen Umweltstressoren, inklusive der Pr√§senz von angreifenden Immunzellen oder antibakteriellen Substanzen, zu √ľberleben. W√§hrend konventionelle Antibiotika-Therapie sich in aller Regel effektiv gegen frei vorkommende Bakterien erweist, ist sie h√§ufig ineffektiv, wenn Krankheitserreger Biofilme ausgebildet haben, denn Bakterien-Kolonien in Biofilmen k√∂nnen sich bis zu 1000 mal resistenter gegen√ľber Antibiotika erweisen. ¬†Um Borrelia burgdorferi- Biofilme zu verhindern und zu zerst√∂ren, brauchen wir ein besseres Verst√§ndnis der molekularen Mechanismen, die sich w√§hrend der Bildung eines Biofilmes abspielen. In diesem Projekt haben wir uns daf√ľr entschieden, spezifische genetische Marker, welche die Kommunikation in Biofilmen regulieren ¬†‚Äď so genannte ‚ÄěQuorum sensing- Faktoren‚Äú ‚Äď zu √ľberwachen bzw. zu monitoren. ‚Ķ‚ĶUnsere Ergebnisse zeigen, dass die Regulation der genannten Quorum sensing Gene sich dynamisch darstellt und exzellente Marker darstellen, um die Entwicklung von Borrelia burgdorferi-Biofilmen beurteilen bzw. monitoren zu k√∂nnen‚Äú.

In einer Arbeit von Kristen Kerksiek (16) finden sich die folgenden Mitteilungen zum Thema Resistenz gegen mikrobenhemmende Wirkstoffe:

‚ÄěMikroorganismen in Biofilmen unterscheiden sich von ihren frei lebenden Verwandten: Sie exprimieren besondere Gene, haben je nach ihrer Position innerhalb des Biofilms einen sehr heterogenen Stoffwechsel und stehen in engem Kontakt, was die Gen√ľbertragung erleichtert. Die extreme Antibiotikaresistenz der Biofilme – sie sind bis zu 1000 mal resistenter als frei lebende Bakterien des gleichen Stammes – hat uns kalt erwischt, aber eigentlich h√§tten wir uns dar√ľber vielleicht nicht wundern sollen: Antibiotika werden nicht an Biofilmen erprobt, sondern an (frei vorkommenden) Planktonbakterien.
Dass Biofilme gegen√ľber einer Behandlung mit Antibiotika so widerstandsf√§hig sind, d√ľrfte unter anderem daran liegen, dass der Zutritt der Wirkstoffe erschwert ist. Wichtiger als die physische Barriere der Exopolymere im Biofilm scheint jedoch ihre strukturelle Heterogenit√§t zu sein: Sie sind enthalten in Nischen, in denen die Mikroorganismenpopulationen wegen der niedrigen Sauerstoff- und N√§hrstoffkonzentration nur eine geringe Stoffwechselaktivit√§t aufweisen, und in einem solchen Ruhezustand sind Bakterien relativ resistent gegen Antibiotika. Durch eine Antibiotikabehandlung werden die Bakterien in den √§u√üeren Schichten des Biofilms, wo eine h√∂here Stoffwechselaktivit√§t herrscht, vielleicht abget√∂tet, aber schon wenige „hartn√§ckige“ Zellen k√∂nnen den Biofilm nachwachsen lassen, sobald die Behandlung abgesetzt wird; in der √§u√üeren Wand des Biofilms, der die Mikroorganismen im Inneren abschirmt, werden Individuen geopfert, damit die Gemeinschaft √ľberlebt. Solche hartn√§ckigen Varianten (im Gegensatz zu Mutationen oder der Ausbreitung eines Resistenzgens) scheinen f√ľr die Antibiotikaresistenz der Biofilme der wichtigste Faktor zu sein, denn die √ľberlebenden Bakterien sprechen nach wie vor auf Antibiotika an. Das hei√üt, sie bleiben antibiotikaempfindlich, wenn sie es auch urspr√ľnglich waren.‚Äú ¬†¬†

In einer Arbeit von P. S. Stewart u. J W. Costerton (17)  wird der Mechanismus der (Antibiotika)-Resistenz in Biofilmen diskutiert. Er unterscheidet sich von bekannten Mechanismen wie genetische Veränderungen durch Plasmide, Transposons und Mutation, welche individuellen  Bakterienzellen eigene Resistenz verschaffen.
In Biofilmen scheint Antibiotika-Resistenz von multizellularen Strategien abzuhängen.
Beschrieben wird das ‚ÄěPh√§nomen des langsamen Eindringens‚Äú des Antibiotikums. Das Antibiotikum schafft es¬† nicht, √ľber die √§u√üere Schicht des Biofilms vorzudringen. Ein Teil der im Biofilm enthaltenen Bakterien k√∂nnen sich in einen gesch√ľtzten Ph√§notyp verwandeln.
Des Weiteren wird das ‚ÄěPh√§nomen der ver√§nderten Mikroumgebung‚Äú genannt:

In Zonen von reduziertem Nahrungsangebot oder der Anhäufung von Stoffwechsel (Abfall)-Produkten kann es zu einer Antagonisierung von Antibiotika kommen.
 
Auf dem Hintergrund all dieser Erkenntnisse wird m. E. verst√§ndlich, warum manche Infektionen ‚Äď Chronische Borreliose eingeschlossen – nicht leicht und schon gar nicht ‚Äěschnell‚Äú, d.h. innerhalb weniger Wochen, wirklich erfolgreich zu behandeln sind.

In der bereits zitierten Arbeit von A. Wieser u. S. Schubert (13) wird auch √ľber ‚ÄěIntrazellul√§re Biofilme‚Äú berichtet:
‚ÄěIntrazellul√§re Biofilme sind eine Entit√§t, die vor allem beim Harnwegsinfekt eine Rolle zu spielen scheinen. Dabei handelt es sich um intrazellul√§re replizierende und persisitierende Erreger, die sich durch diese Niesche vor den harschen Umweltbedingungen und dem Immunsystem des Wirts im Harntrakt sch√ľtzen.‚Äú

Die intrazellul√§r beobachtete Verwandlung v. Bb in die ‚ÄěGranul√§re Form‚Äú d√ľrfte dem Vorgang der Bildung eines intrazellul√§ren Biofilms entsprechen (6). Die Behandlung eines intrazellul√§r abgesiedelten Erregers ist aber noch schwieriger als die Behandlung eines extrazellul√§r oder evtl. nur planktonisch vorkommenden Erregers.

Genannte Erkenntnisse √ľber Biofilminfektionen ergeben aber auch Ausblicke auf neue therapeutische Optionen:

Zum Thema ‚ÄěTherapiem√∂glichkeiten‚Äú¬†findet sich wiederum bei Kristen Kerksiek (16):
‚ÄěMit Biofilmen im Labor zu arbeiten, ist schwierig, aber nachdem man erkannt hatte, wie wichtig sie im Zusammenhang mit Infektionskrankheiten sind, machte die Forschung viele Fortschritte. Ein gro√üer Schritt war die Erkenntnis, dass die Bildung von Biofilmen ein genetisch programmierter Entwicklungsprozess ist; damit er√∂ffnete sich die M√∂glichkeit, gezielt neue Chemotherapeutika zu entwickeln.
F√ľr die Suche nach wirksamen Behandlungsmethoden f√ľr Biofilm-Infektionen gibt es verschiedene Strategien: Man kann beispielsweise verhindern, das die Bakterienzellen sich aneinander heften, oder man vermindert die Polysaccharidproduktion und st√∂rt die Zell-Zell-Kommunikation. Insbesondere die Entdeckung der Quorum-Sensing-Kommunikation gab den Anlass zu gro√üen Hoffnungen, dass man mit neu entwickelten Wirkstoffen die Bildung von Biofilmen verhindern oder vorhandene Biofilme aufl√∂sen kann. ‚Äě
Dies entspricht auch dem zitierten Ansatz von Eva Sapie u. ihrer Arbeitsgruppe (15).

Weitere Aspekte zum Thema¬†‚ÄěTherapiem√∂glichkeiten¬†‚Äě ¬†zitiert nach Kristen Kerksiek (16):

‚Äě Biofilme aus Staphylococcus aureus kommunizieren beim Quorum Sensing mit autoinduzierenden Peptiden (AIPs). Horswill und Kollegen (18) synthetisierten solche Peptide und setzten sie vorhandenen Biofilmen von¬†S. aureus¬†zu. Diese l√∂sten sich daraufhin sehr schnell auf, und die freigesetzten Bakterien sprachen wieder auf Antibiotika an.‚Äú

‚ÄěDie schleimige extrazellul√§re Matrix der Biofilme sch√ľtzt die Mikroorganismen vor einer F√ľlle von Feinden, so vor dem Immunsystem, mikrobenhemmenden Wirkstoffen und den meisten Bakteriophagen (Viren, die Bakterien infizieren). Lu und Collins (19) konstruierten gentechnisch ver√§nderte Bakteriophagen, die Schleim abbauende Enzyme ausscheiden und so ins Innere des Biofilms vordringen k√∂nnen. Dort zerst√∂ren sie den Biofilm weiter, indem sie die Enzyme in √ľbergro√üen Mengen produzieren und dann die Bakterien abt√∂ten.‚Äú

Eine excellente √úbersicht von auch in diesem Referat angesprochenen Erkenntnissen zum Thema ‚ÄěBorreliose als persistierende Infektion‚Äú und aktuelle Forschungsrichtungen¬† – Diagnose u. Therapie der Lyme-Borreliose betreffend – wurde von Raphael B. Stricker u. Lorraine Johnson (20) im Januar 2011 unter dem Titel ‚ÄěLyme disease: the next decade‚Äú¬† ver√∂ffentlicht.

Literatur

1) Burrascano, J., Guidelines for Lyme and other tick borne Illnesses, Sixteenth Edition, 2008 Diagnostic hints and treatment, http://www.ilads.org/lyme_disease/B_guidelines_12_17_08.pdf

2) B.-D. Huismans, W. Klemann, Langzeitbehandlung mit Antiinfektiva bei persistierender Borreliose mit Borrelien-DNA-Nachweis durch PCR, Grin Verlag, 20.10.2008

3) Preac-Mursic, V. et al., Neurologische Klinik Grosshadern, M√ľnchen, ¬†Survival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis,¬†Infection.¬†1989 Nov-Dec;17(6):355-9.¬†http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2613324¬†

4)¬†Eisendle K.,¬†Grabner T.,¬†Zelger B.¬†Focus floating microscopy: „gold standard“ for cutaneous borreliosis?¬†Am J Clin Pathol.¬†2007 Feb;127(2):213-22.

5) Oksi J., Marjamäki M., Nikoskelainen J., Viljanen MK.  Borrelia burgdorferi detected by culture and PCR in clinical relapse of disseminated Lyme borreliosis. Ann Med. 1999 Jun;31(3):225-32.

6) Alan B. Mac Donald, MD, July 7, 2008 University of New Haven Lyme Disease Symposium New Haven, Conn. http://ww.molecularalzheimer.org/files/Biofilm_New_Haven_final_lecture.pdf

7) Lida H. Mattman, 3rd Edition, Cell Wall deficent forms Stealth Pathogens, CRC Press LLC, 2001

8) Martin Sievers und Priska Keller (2008), Bestimmung geeigneter Antibiotika gegen die Erreger der Lyme Borreliose im Zellkulturmodell http://bsg-sw.gmxhome.de/Sievers%20AB%20im%20Zellkulturmodell.pdf

9) Berghoff, W., Antibiotische Behandlung der Lyme- borreliose (LB),  Umwelt-medizin-gesellschaft (22) 2/2009, ISSN 1437-2606, S. 125-131 http://www.praxis-berghoff.de/dokumente/Lyme_Borreliose_im_Ueberblick.pdf

10) M√ľller, K. E. (2009), Erkrankung der elastischen und kollagenen Fasern bei Lyme-Borreliose, umwelt ¬∑ medizin ¬∑ gesellschaft – 2/2009

11) Coleman, JL. et al.  (1999), Plasmin-coated borrelia Burgdorferi degrades soluble and insoluble components of the mammalian extracellular matrix. Infect Immun (8): 3929-3936

12) Zambrano MC, et al. (2004) Borrelia burgdorferi binds to, invades, and colonizes native type I collagen lattices, Infect Immun.;72(6):3138-46. 

13) Andreas Wieser und S√∂ren Schubert (2011),¬†Intra- und extrazellul√§re Biofilme uropathogener E.¬†coli¬†, Chemother J 2011;20:181‚Äď5.

14) Luecke D.F.  et al., (2009) Novel Fugitive Strategy for Borrelia burgdorferi: Biofilm http://www.lymeneteurope.org/forum/viewtopic.php?f=5&t=2776

15) Bien-Aim H. et al. (2011), Expression Profile of Quorum Sensing Biomarkers during Biofilm Development in Borrelia burgdorferi, http://www.lymeneteurope.org/forum/viewtopic.php?f=5&t=3468

16) Kerksiek K. (2008), Leben im Schleim: Biofilme beherrschen die Welt. http://www.infection-research.de/de/perspectives/detail/pressrelease/a_life_in_slime_biofilms_rule_the_world-2/

17) Philip S Stewart, J William Costerton, Antibiotic resistance of bacteria in biofilms, Center for Biofilm Engineering and Department of Chemical Engineering, Montana State University, Bozeman, USA; Lancet 2001; 358: 135‚Äď38

18) Blaise R. Boles, Alexander R. Horswill, agr-Mediated Dispersal of Staphylococcus aureus Biofilms, PLoS Pathog. 2008 April; 4(4)

19) Timothy K. Lu and James J. Collins, Dispersing biofilms with engineered enzymatic bacteriophage, PNAS July 3, 2007 vol. 104 no. 27 11197-11202                     

20) Raphael B. Stricker, Lorraine Johnson, International Lyme and Associated Diseases Society, Bethesda, MD, USA; Lyme disease: the next decade. Infection and Drug resistance, 6th January 2011

 

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Babesiose ‚Äď ‚ÄěMalaria des Nordens‚Äú ‚Äď in ihrer¬† H√§ufigkeit, aber auch in Ihrem Schweregrad¬† untersch√§tzte Chronische Infektion

Von Dr. Wolfgang Klemann, Internist, Pforzheim

Referat anlässlich der Herbsttagung 2017 der Deutschen Borreliose Gesellschaft in Gießen.

Einleitung

‚ÄěIch komme auf das Thema Babesiose, nachdem in meiner Praxis bei mehreren Patienten¬† Babesia- DNA mittels PCR aus Vollblut nachweisbar war.
Die Betroffenen wurden nach Zeckenstichen, die in einem Fall 30 Jahre, in einem anderen Fall 15 Jahre zur√ľcklagen, schwer krank. Nachdem ein dringender Verdacht auf Borreliose im Raum stand,¬† erfolgte zun√§chst konventionelle Antibiose, welche allerdings keine Besserung erbrachte; diese trat vielmehr erst nach zus√§tzlichem Einsatz von Anti-Malaria Mitteln ein.

Das folgende Referat entspricht Ausz√ľgen¬† aus ‚ÄěHuman Babesiosis‚Äú (1), einer Literatur√ľbersicht von¬†Edouard Vannier¬†et al. aus dem Jahr 2008

Viktor Babes, ein ungarischer Pathologe, der die Ursache einer fiebrigen Hämoglobinurie bei Rindern untersuchte, die im Donauraum Rumäniens weideten, war der erste, der einen in roten Blutkörperchen lebenden Mikroorganismus dokumentierte. [2] Kurz darauf identifizierten Smith und Kilborne einen ähnlichen Organismus bei Rindern in Texas-. [3] Benannt Pyrosoma bigeminum nach seiner Birnenform, wurde das Protozoon später als Babesia bigemina erkannt.

Der erste menschliche Fall von Babesiose wurde 1957 bei Zagreb, Kroatien, identifiziert. [4] Ein junger Landwirt hatte Vieh auf durch Zecken verseuchten Weiden gez√ľchtet und erkrankte an Fieber, An√§mie und H√§moglobinurie. Er war asplenisch und starb an Niereninsuffizienz w√§hrend der zweiten Woche der Krankheit. Zuerst als Babesia bovis berichtet, war das verursachende¬† Agens h√∂chstwahrscheinlich Babesia divergens,
Urspr√ľnglich lediglich in Europa und Nordamerika diagnostiziert, wird die menschliche Babesiose heutzutage aus der ganzen Welt berichtet.

√úbertragung

B. microti ist die häufigste Ursache der menschlichen Babesiose. Der primäre Vektor dieser Spezies ist Ixodes scapularis. [10]

Das prim√§re Reservoir f√ľr B. microti im √∂stlichen Nordamerika ist die wei√üf√ľ√üige Maus (Peromyscus leucopus). [7, 10] Bis zu zwei Drittel der M√§use sind in endemischen Gebieten parasitisch. [10] Diese M√§use k√∂nnen auch mit Borrelia burgdorferi, dem etiologischen Agens der Lyme-Krankheit und Anaplasma phagocytophilum, dem Verursacher der menschlichen granulozyt√§ren Anaplasmose, infiziert sein. I. scapularis kann B. microti, B. burgdorferi und / oder A. phagocytophilum w√§hrend eines Blutmahls erwerben und anschlie√üend diese Pathogene √ľbertragen [10, 21].

Symptome

Die meisten F√§lle von Babesiose verlaufen leicht bis mittelschwer, charakterisiert durch¬†Abgeschlagenheit¬†und¬†M√ľdigkeit¬†gefolgt von¬†intermittierendem Fieber¬†und einem oder mehreren der folgenden Merkmale:

  • Sch√ľttelfrost
  • Schwei√üausbr√ľche
  • Kopfschmerzen
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Anorexie und
  • Husten (Tabelle 1) . [21, 47-49]

 

Weniger bekannt sind Halsschmerzen, Bauchschmerzen, √úbelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Bindehautinjektion, Photophobie, Bl√§sse, emotionale Labilit√§t, Depression und Hyper√§sthesie. [50, 51] [21, 48] Milde Splenomegalie, Hepatomegalie oder beides werden gelegentlich beobachtet. [48, 52] Geringf√ľgiges Pharynx-Erythem, Ikterus und Retinopathie mit Splitterblutungen und Netzhautinfarkten wurden ebenfalls berichtet. [53, 54] Hautausschlag wird selten beobachtet, obwohl Ecchymosen und Petechien in schweren F√§llen beschrieben wurden. [51]

Die Krankheit dauert in der Regel mehrere Wochen bis Monate, gelegentlich mit protrahierter¬† Reconvaleszenz, die l√§nger als ein Jahr dauern kann. [21, 48, 55, 56] Die Parasit√§mie kann fortbestehen, auch wenn der Patient weitgehend genesen ist¬† und kann gelegentlich¬† √ľber mehr als zwei Jahre nach Krankheitsbeginn bestehen bleiben. [56]

Schwere Krankheitsverläufe

Schwere Verl√§ufe treten bei Menschen mit zugrunde liegenden immunsuppressiven Zust√§nden auf, darunter HIV-Coinfektion, [57-59] Malignit√§t, [55] immunsuppressive Medikamente [55, 60] und Splenektomie. [55, 61, 62] Patienten mit mehr als einem dieser immunsuppressiven Zust√§nde zeigten einen l√§ngeren, auch durch Rezidive charakterisierten Krankheitsverlauf, der manchmal √ľber ein Jahr andauerte. [55] Trotz mehrerer Behandlungscyclen einer¬† antibabesialen Therapie starb ein F√ľnftel dieser Patienten. [47, 49]

Komplikationen der Babesiose sind häufig bei schwereren Verläufen zu konstatieren und umfassen

  • akutes respiratorisches Versagen
  • DIC (dissemierte intravasale Gerinnung)
  • kongestiver Herzinsuffizienz
  • Leber- und Nierenversagen und
  • Milzinfarkt (Tabelle 2).

Asymptomatische Parasitämie

Patienten, die  eine  Babesiose entwickeln, bemerken eine subklinische Infektion in den ersten Wochen nach dem Biss einer  infizierten Zecken. Nachdem die Symptome behoben sind, kann die asymptomatische Parasitämie Monate oder Jahre bestehen. [56] Es ist gut bekannt, dass viele Menschen, die mit B. microti infiziert sind, niemals irgendwelche Symptome erfahren, wie durch die Ungleichheit zwischen Seroprävalenz und der Anzahl der regional gemeldeten Fälle angezeigt wird. [48]

Pathogenese

Zwei wesentliche Prozesse liegen der Pathogenese der Babesiose zugrunde: die Veränderung der roten Blutkörperchen durch das Pathogen und die Immunantwort des Wirtes auf das Pathogen.

Veränderungen der roten  Blutkörperchen

Die einzigen Zellen, die von Babesia spp. Befallen werden, sind Erythrozyten.
Wenn die Infektion fortschreitet, entwickelt sich eine hämolytische Anämie, die von einer Gewebshypoxie begleitet sein kann.

Wie bei Plasmodium spp., exportieren Babesia spp. Proteine, die in die Membran der roten Blutkörperchen eingebaut werden.
Wie das P. falciparum-Erythrozytenmembranprotein1 (PfEMP1) scheint das Variantenerythrozytenantigen 1 (VESA1) von B. bovis durch ein hochpolymorphes Gen kodiert zu werden. [69] Es wird vermutet, dass Cytoadherence eine persistierende Infektion erleichtert, etwa durch Verringerung des Zugangs von Immunabwehrzellen des Wirtes oder durch Verhinderung der Entfernung infizierter Erythrozyten in der Milz. [73] In B. bovis und B. duncani Infektionen, f√ľhren √ľberm√§√üige Cytoadherence und Sequestrierung zu mikrovaskul√§ren Obstruktion und Gewebehypoxie . [74-76]

Immunantwort des Wirtes

Die Immunantwort des Wirtes ist erforderlich, um Babesia-infizierte rote Blutzellen zu kontrollieren und zu eliminieren, kann aber auch Krankheitssymptome verursachen. Zytokine sind f√ľr beide Aspekte der Immunantwort wichtig.
Man nimmt an, dass die Expression der entz√ľndungsf√∂rdernden¬† Cytokine IL-12 und IFN-ő≥ vor der Expression der entz√ľndungshemmenden Zytokine IL-4 und IL-10 erfolgt, um eine sch√ľtzende Immunit√§t zu erlangen. [79, 80]

‚Ķ‚Ķ‚Ķ‚ĶDa eine st√§rkere Entz√ľndungsreaktion erforderlich ist, um eine schwerere Infektion zu verhindern, kann die entz√ľndliche Reaktion in das systemische Kompartiment √ľbergehen, wodurch ein sepsisartiges Syndrom erzeugt wird oder ein Atemnotsyndrom (adult respiratory distress syndrome)¬† hervorgerufen wird .
Die¬†pulmonale Entz√ľndung¬†ist die h√§ufigste Komplikation bei Menschen mit einer schweren B. microti-Infektion mit bis zu 20% der Patienten, die an nicht-kardialem Lungen√∂dem leiden. [47]

Klinische Diagnose

Die Diagnose ‚ÄěBabesiose‚Äú ist bereits bei anamnestisch-klinischem Verdacht dringend in Erw√§gung zu ziehen, da die Symptome der babesialen Infektion mit denen von mehreren anderen Krankheiten √ľberlappen k√∂nnen. Es gibt keine pathognomonischen Zeichen bei der k√∂rperliche Untersuchung.

Babesiose sollte in Erw√§gung werden, wenn Patienten virus-artige Symptome beklagen und k√ľrzlich sich in einem babesial endemischen Bereich w√§hrend der Sommer- oder fr√ľhen Herbstmonate aufgehalten haben.

Babesiose sollte auch bei Patienten mit Borreliose oder humaner granulozyt√§rer Anaplasmose in Betracht gezogen werden, da alle¬† drei Infektionen gleichzeitig durch I. scapularis √ľbertragen werden kann. [45]

Babesiose sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die innerhalb von 2 Monaten nach einer Bluttransfusion eine Virus-ähnliche Erkrankung entwickeln, sofern keine (weitere) alternative Diagnose vorliegt.

Laboruntersuchung

Unspezifische Laborbefunde der Babesiose spiegeln die Lyse der Erythrozyten wieder. Diese können eine normozytäre hämolytische Anämie, eine Hyperbilirubinämie und eine erhöhte indirekte Bilirubinfraktion, erhöhte Serumlactatdehydrogenase (LDH) und vermindertes Serumhaptoglobin umfassen. Eine erhöhte Retikulozytenzahl und Thrombozytopenie werden häufig beobachtet. [45] Die Leukozytenzahlen sind im allgemeinen normal bis leicht verringert, mit einer Linksverschiebung. Erhöhte Transaminase und alkalische Phosphatase werden bei etwa der Hälfte der Patienten festgestellt. [49] Proteinurie, erhöhter Blut-Harnstoff und Kreatinin können auch in schweren Fällen auftreten. Die Urinanalyse kann ebenfalls die Hämolyse mit Hämoglobinurie widerspiegeln.

Die endg√ľltige Diagnose einer babesialen Infektion wird im allgemeinen durch mikroskopische Identifizierung des Organismus (Fig. 2) von dicken und d√ľnnen Blutabstrichen hergestellt, gef√§rbt nach Giemsa- oder Wright. [98] Babesia-Arten k√∂nnen als runde, ovale oder birnenf√∂rmige Formen erscheinen, mit blauem Cytoplasma und rotem Chromatin. Mehrere Parasiten k√∂nnen in infizierten roten Blutk√∂rperchen vorhanden sein. Die Ringform ist am h√§ufigsten und √§hnelt der von P. falciparum.

Unterscheidungsmerkmale der Babesiose beim Ausstrich sind das Vorhandensein von extraerythrozyt√§ren Formen in schweren F√§llen und das Fehlen von Pigmentablagerungen (H√§mozoin), die typischerweise in √§lteren Ringstadien von P. falciparum beobachtet werden. Tetraden von Merozoiten, die in einem ‚Malteserkreuz‘ angeordnet sind, sind f√ľr die Babesiose pathognomonisch, aber selten gesehen. [98] Der Prozentsatz der infizierten Erythrozyten variiert im Verlauf der Infektion. Oft werden weniger als 1% der Erythrozyten im Verlauf der Erkrankung parasitiert. Somit k√∂nnen mehrere Blutausstriche √ľber mehrere Tage notwendig werden, um Parasitenformen zu identifizieren.

Wenn der Verdacht auf Babesiose trotz negativer Ausstriche weiter besteht, kann babesiale DNA aus Blutproben unter Verwendung der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert werden. [99, 100] Die PCR liefert einen hochempfindlichen und spezifischen, wenn auch teuren Test zum Nachweis von babesialer DNA im Blut . [99, 100] Babesische DNA kann monatelang nach initialer Infektion trotz Standardbehandlung und Auflösung klinischer Symptome  amplifiziert werden. [56]

Die Serologie ist auch n√ľtzlich bei der Best√§tigung der babesialen Diagnose. Anti-babesiale IgM- und IgG-Antik√∂rper k√∂nnen durch indirekten Immunfluoreszenztest (IFA) nachgewiesen werden [101-103].

In seltenen Fällen, wenn die herkömmlichen Tests negativ sind, aber Babesiose dd weiter in Erwägung zu ziehen bleibt, kann die Diagnose durch Injektion von Patientenblut in eine Versuchstier ( Hamster) bestätigt werden, da dieses sehr anfällige Versuchstier eine intensive Parasitämie 2 bis 4 Wochen nach der Inokulation entwickeln wird. [104]

Therapie

Patienten mit symptomatischer Babesiose sollten nach Bestätigung der Diagnose durch Blutabstrich oder PCR eine antimikrobiellen Therapie erhalten. [52, 105, 106] Zwei häufig verwendete antimikrobielle Therapien sind hochwirksam: die Kombination von Atovaquon und Azithromycin und die Kombination von Clindamycin und Chinin

(Tabelle 3).

Leichte bis mittelschwere Krankheit

Atovaquon und Azithromycin √ľber 7 bis 10 Tage ist das Regime der Wahl f√ľr leichte bis mittelschwere Babesiose.
Alternativ können Clindamycin und Chinin gegeben werden, jedoch treten nachteilige Wirkungen, die mit dieser Kombination verbunden sind, bei einer relativ hohen Frequenz während der Behandlung der Babesiose auf. Insbesondere begrenzen Tinnitus und Gastroenteritis die Fähigkeit von vielen Patienten, dieses Regime zu tolerieren.

W√§hrend diese Arzneimittelkombinationen in √§hnlicher Weise wirksam bez√ľglich¬† der Beseitigung von Parasit√§mie und Symptom-Minderung waren, wurden bei 15% der Personen, die Atovaquon und Azithromycin erhielten, Nebenwirkungen berichtet, Patienten, die Clindamycin und Chinin erhielten, lag die Nebenwirkungsrate jedoch bei 72%.
Dar√ľber hinaus litten etwa ein Drittel der Patienten, die Clindamycin und Chinin einnahmen, unter Nebenwirkungen, die so stark waren, dass eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Medikation erforderlich war. Im Gegensatz dazu hatten nur 2% der Patienten, die Atovaquon und Azithromycin einnahmen, solche schweren Arzneimittelreaktionen.

schwere Babesia-Erkrankung

Bei Patienten mit schwerer Babesia-Erkrankung ist die Kombination von Clindamycin (verabreicht intraven√∂s) und Chinin¬† f√ľr 7 bis 10 Tage die Therapie der Wahl (Tabelle 3). [52, 106]

Die Kombination von Pentamidin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol wurde erfolgreich verwendet, um einen Fall der B. divergens-Infektion zu behandeln. [108]

B. divergens Infektionen werden durchgehend als lebensbedrohlich beschrieben und Clindamycin und Chinin sollten f√ľr alle diese F√§lle verwendet werden, zus√§tzlich zur Bluttransfusion. [64] Die Austauschbluttransfusion ist f√ľr alle Babesiose-Patienten mit einer starken Parasit√§mie (‚Č• 10%) oder mit¬† signifikanten pulmonalen, renalen oder hepatischen Komplikationen¬† indiziert. [47, 109-111] Die partielle oder vollst√§ndige Transfusion verringert die Parasitenbelastung schnell und entfernt toxische Substanzen der babesialen Infektion.

Trotz einer standardmäßigen antimikrobiellen Kombinationstherapie kann sich eine persistente rezidivierende babesiale Infektion bei Menschen mit einer signifikanten Immunsuppression entwickeln. [55]

In einer aktuellen Fall-Kontroll-Studie der chronischen Babesiose bei 14 hoch immunsupprimierten Patienten war keine einzige antimikrobielle Kombination wirksam;  eine Beseitigung der Infektion konnte nicht erreicht werden [55]

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Arzt f√ľr Allgemeinmedizin,¬†multiple pr√§ventivmedizinische, schulmedizinische und komplement√§re¬†Zusatzausbildungen.¬† Wissenschaftliche Arbeit und¬†Forschungs-Beitr√§ge.¬†Zahlreiche Artikel¬†und¬†Vortr√§ge.¬† Umfangreiche Recherchen¬†in der aktuellen medizinischen Forschung zum Zweck der Selbst-Weiterbildung und als Ged√§chtnis-St√ľtze. ¬† M√§ssige Legasthenie, daher Rechtschreib- und Beistrichfehler, bitte nicht kommentieren, wer es nicht aush√§lt bitte einfach nicht lesen - Dr. Retzek's Youtube - Kanal mit Testimonials usw. - neue Eintr√§ge abonnieren --> im Footer der Seite [toggle title="√Ąrztekammer Disclaimer"] √Ąrztekammmer Disclaimer die Ober√∂sterreichische √Ąrztekammer moniert weite Teile diese Website als "aufdringlich, marktschreierisch und beim Laien den Eindruck medizinischer Exklusivit√§t erweckend". Dies ist keinesfalls beabsichtigt, die Website ist ein absichtsloses Weiterbildungsmedium von Dr. Retzek, der seine wissenschaftlichen Pubmed-Recherchen hier mit √§rztlichen Kollegen unentgeltlich teilt, wof√ľr Dr. Retzek von vielen Kollegen aus dem In- und Ausland regelm√§ssig Anerkennung ausgesprochen bekommt. Dass Wissenschaftsrecherchen und Studien "das Standesansehen der √Ąrzte" verletzen k√∂nnte, war Dr. Retzek nicht bewusst, er bedauert dies zutiefst und entschuldigt sich bei den betroffenen Kollegen. [/toggle]¬†

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