Erfahrungen mit Langzeitantibiose bei Spätborreliose u. Argumente dafür – Erkenntnisse über Biofilme als mögliche Ursache chronischer Infektionen

Referat anlässlich der Frühjahrstagung der Deutschen Borreliose-Gesellschaft, Schweinfurt, April 2012

Wolfgang Klemann

Für die Behandlung der chronischen Lyme-Borreliose und relevanter Co-Infektionen liegen keine evidenzbasierten Studien vor, die Empfehlungen der verschiedenen Fachgesellschaften stützen sich ausschließlich auf Expertenmeinung. Es gibt also derzeit keine befriedigenden  Standards für die Behandlung der chronischen Borreliose und relevanter Co-Infektionen; dies gilt im Besonderen fürPatienten, bei welchen eine antibiotische Kurzzeittherapie keine wirkliche Genesung brachte.
Vor 17 Jahren, als ich zum ersten Mal mit einem schweren Fall von Neuroborreliose (einer Plexusneuritis) konfrontiert war, waren die Empfehlungen zur Therapie auch schon kontrovers. Joseph Burrascano (1) war einer der wenigen Autoren, der damals antibiotische Langzeit-Therapie empfahl.

Um bei genanntem schweren Fall von Neuroborreliose zu bleiben: Anlässlich der damals notwendig gewordenen Stationierung wurde seitens der  Klinik ein Cephalosporin-Antibiotikum (Cefotiam \Spizef) über drei Wochen intravenös appliziert, worunter es zu einem weitgehend vollständigen Rückgang schwerster neuralgiformer Schmerzen kam; unbefriedigend zurückgebildet zeigten sich aber begleitende chronische Müdigkeit, nächtliches Frieren u. schnelle Erschöpfbarkeit. Ziemlich genau ein Jahr später dann Auftreten eines Rezidivs der ursprünglichen Plexusneuritis. Wiederum kam es unter intravenöser Gabe eines Cephalosporins – diesmal Ceftriaxon – innerhalb von 10 Tagen zum Rückgang der neuralgiformen Schmerzen, wiederum aber nicht zum Rückgang der schweren Erschöpfung. Erst nach wiederholten mehrmonatigen Therapiezyklen unter Einsatz unterschiedlicher Antibiotika (Doxycyclin, Azithromycin) konnte schließlich auch befriedigender Rückgang der schweren Erschöpfung und chronischen Müdigkeit erreicht werden.

In den darauf folgenden Jahren sah ich Patienten, welche nach Zeckenstich mit nachfolgendem Erythema migrans anhaltende Symptome wie Gelenkschmerzen, Nackenschmerzen, Kopfschmerzen, Benommenheit,  Erschöpfung usw. entwickelten, jedoch keine Borreliose-Antikörper. Dies war der Anlass, bei diesen Patienten nicht nur nach Antikörpern gegen Borrelia burgdorferi (Bb), sondern auch nach dem Erreger direkt zu fahnden, zumal zu dieser Zeit DNA-Analyse und kulturelle Anzucht des Erregers aus  Körperflüssigkeiten, aber auch Hautbiopsaten als diagnostische Methode von einigen Laboren angeboten wurden. Resultat dieser erweiterten Diagnostik ist eine retrospektive Fallbetrachtung (2), über welche ich bereits vor 4 Jahren an dieser Stelle berichtet habe.

  • Gegenstand dieser eigenen  retrospektiven Studie sind 105 Patienten, die mit dem klinischen  Verdacht auf eine chronische Lyme-Borreliose die Praxis aufsuchten.
  • Es wurden die Auswirkungen längerer antibiotischer Therapie-Zyklen bei Patienten untersucht, bei welchen z.T. Jahre zuvor eine Kurzzeittherapie von wenigen Wochen erfolgte, ohne dadurch beschwerdefrei zu werden.  In Hautbiopsaten und Gelenkpunktaten konnte der Erreger jedoch weiter nachgewiesen werden.  Es  schien daher gerechtfertigt, auf eine weiter bestehende Borrelieninfektion zu schließen.  Gleichartige Ergebnisse werden auch von Preac-Mursic et al. in einer 1989 veröffentlichten Studie berichtet (3).

Erreger-Direkt-Nachweis erfolgte mit Hilfe der Bestimmung von
Borrelien-DNA  mittels Polymerase Chain Reaction (PCR)   und/oder 
durch kulturelle Anzucht des Erregers und/oder durch Visualisierung des Erregers mittels Immunfluoreszenzmikroskopie in „Focus floating microscopy“ -Technik (ab 2007, Universitäts-Hautklinik Innsbruck) (4).

Ausgewertet wurden die Daten von 90 Patienten, welche in meiner Praxis auch behandelt wurden – die übrigen 15 Fälle waren nur zur konsiliarischen Untersuchung vorstellig. Behandlungsziel bei diesen Patienten mit chronischer Lyme-Borreliose war die Besserung oder Beseitigung des Krankheitszustandes durch eine antibiotische Langzeitbehandlung.
Behandlungsergebnisse: Behandlungsergebnisse
Es zeigte sich, dass auch bei Patienten mit jahre- bis jahrzehntelanger Vorgeschichte totale Beschwerdefreiheit erreichbar war, und dies immerhin in 37% der Fälle.

In 56% der Fälle konnte befriedigende Beschwerdebesserung erreicht werden, aber trotz monatelanger Behandlung kam es bei diesen Fällen noch zu Rezidiven, wobei durch jeweils neuerliche  3-4-wöchige Antibiose jeweils wieder Besserung erzielt werden konnte.

Im Verlauf kam es auf diese Weise zu immer längeren Perioden weitgehender Beschwerdefreiheit. 5-6 % der behandelten Fälle erwiesen sich als therapieresistent.

Insbesondere zu Beginn einer jeweiligen Behandlung erwies sich die intravenöse Applikation von Antibiotika (soweit von der Präparate-Zubereitung möglich) als notwendig; unter lediglich oraler Antibiotika-Gabe war insbesondere bei Patienten mit jahrelanger Vorgeschichte in aller Regel kein Genesungsfortschritt erreichbar. Bei vielen Patienten erwies sich die intravenöse Applikation gut verträglich, hingegen die orale Antibiotika-Gabe oft weniger gut. Dies gilt insbesondere für  Doxycyclin, aber auch für Metronidazol.

Wichtige Erkenntnis dieser retrospektiven Studie:  Auch bei Patienten mit jahrzehntelangem  Krankheitsverlauf und vielfältiger Beschwerdesymptomatik gelang es durch eine bevorzugt intravenös applizierte antibiotische Langzeitbehandlung weitgehend beschwerdefreie Intervalle von 3-5 Jahren zu erzielen – in vielen Fällen auch länger – wie sich nun im weiteren Beobachtungszeitraum gezeigt hat. Die Behandlungsdauer betrug minimal 6 Monate, maximal 6 Jahre bei intermittierender Antibiotika-Gabe. 

Der Nachweis von Bb (DNA-Analyse und/oder positive Kultur aus Vollblut) bei vorbehandelten Patienten mit disseminierter Lyme-Borreliose (165 Fälle) wird auch von J. Oksi et al. berichtet (5). Von dieser Autorengruppe wurde bei Erregernachweis trotz vorausgehender Antibiose bevorzugt Ceftriaxon über erneut 4-6 Wochen appliziert. Der Erfolg dieser Wiederholungsbehandlung wurde bei 9 von 13 Rezidiv-Patienten als gut erachtet, bei den übrigen 4 aber nicht ausreichend. Die Autoren schließen, dass auch eine Behandlung von über drei Monaten nicht in allen Fällen zu einer Eradikation von Spirochäten führt.

Während ich vor 10-15 Jahren überwiegend antibiotische Monotherapie praktizierte, habe ich im Verlauf der letzten 5 Jahre mehr u. mehr Antibiotika-Kombinationen  eingesetzt, einerseits, weil ich bemerkt habe, dass damit schnellerer Genesungsfortschritt  erreichbar war, andererseits aus Erkenntnissen der Grundlagenforschung. Wichtige Gründe, die für Kombinations-Antibiose sprechen: es hat sich gezeigt, dass der Erreger neben der spiraligen Form in weiteren Erscheinungsformen vorkommen kann – und dies nicht nur in der Kultur,  sondern auch im Gewebe.

Die Stichworte dazu lauten: Zystische Form von Bb (6), Granuläre Form von Bb (6), und Zellwandlose Form von Bb (7)

Von der bereits zitierten Arbeitsgruppe um Prof. Zelger der Universitätshautklinik Innsbruck konnte gezeigt werden, dass die spiralige neben der  cystischen Form von Bb  beim Borrelien-Lymphocytom in Hautgewebe nebeneinander vorkommt. Bei Acrodermatitis-Patienten ergaben sich Befunde, bei welchen überwiegend die granuläre Form von Borrelia burgd. gefunden wurde.

Diese weitgehend stoffwechselinaktiven Formen werden durch übliche Antibiotika jedoch  nicht getroffen. Nur wenige Substanzen bzw. Substanzgruppen zielen auf diese „Schläferformen“  und nur diese können diese stoffwechselinaktiven Formen treffen.  
Eine weitere wichtige Erkenntnis, welche von Martin Sievers u. Priska Keller (8) mitgeteilt wird: „Borrelien sind in der Lage intrazellulär zu wachsen und konnten in
menschlichen Endothelzellen, in neuronalen Zellen und in Synovialgewebe nachgewiesen werden.
All die genannten Punkte erscheinen mir aber für die Medikamentenauswahl sehr wichtig.

Eine sehr differenzierte Darstellung gegen Bb wirksamer Antibiotika findet sich bei Walter Berghoff (9). Als wirksam erachtete Antibiotika werden hier unter den Kriterien
 
„Intrazelluläre Wirksamkeit“,
„Liquorgängigkeit“,
„Wirksamkeit auf zystische Formen“ u.
„Plasmahalbwertzeit“ aufgelistet.  

Wirksame Antibiotika bei Lyme-Borreliose

Antibiotikum

intrazellulär
wirksam

liquorgängig

wirksam auf zystische Formen

Plasma-halbwertzeit

Betalactame
  Ceftriaxon
  Cefotaxim
  Cefuroxim-Axetil
  (Benzyl-Penicillin)
  (G-Penicillin)
  (Benzyl-Penicillin)
  (Benzathin)
  (Phenoxymethyl-
  Penicillin)
  Amoxicillin
  Imipenem
  Mezlocillin
  Ertapenem
  Meronem
  Piperacillin

 









 

(+)*
(+)*

+

+


(+) (5%)
(+)*
(+)*
(+)*
(+)*

 









 

8 Std
1 Std
1 Std

40 Min

3 Tage
30 Min

1 Std
1 Std
1 Std
5 Std
1 Std
45 min

Tetracycline
  Doxycyclin
  Minocyclin

 

+
+

 

(+) 14%
+ 40%

 


 

15 Std
15 Std

Makrolide
  Clarithromycin
  Azithromycin
 
  Telithromycin
  (Roxithromycin
   n. Gasser (55))

 

+
+

 

+
+

 

-(2-5%)

 


 


 


 

4 Std
68 Std
(Gewebshalb-wertzeit)
2-3 Std
10 Std

Gyrase-Hemmer
    Gemifloxacin
Tinidazol**
Metronidazol**
Hydroxychloroquin
 
Tygecyclin***

 

+

+
+
+

 

+

 

+ (20%)

+
+
+

 

+

 

+
+
+

 

+

 

>12 Std

10 Std
7 Std
(Gewebshalb-
Wertzeit 1-2 Wochen)
42 Std

 

 

 

 

 

 

Angabe der Wirkdauer (Plasmahalbwertzeit), der Liquorgängigkeit, der intrazellulären Wirkung und der Wirkung auf zystische Formen. Liquorgängigkeit: Liquor / Serum-Konzentration in %.

* Die Betalactame haben eine geringe Liquorgängigkeit, erreichen jedoch im Rahmen ihrer großen therapeutischen Breite Liquorkonzentrationen, die deutlich über der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) liegen (vgl. 164).

** Tinidazol und Metronidazol wirken auf Biofilm (Tinidazol > Metronidazol, Kaur N et al, 2010 (unveröffentlicht)).

*** Tygecyclin gehört zur Klasse der Glycylcyclin-Antibiotika, in vitro hoch wirksam gegen Borrelien, ist liquorgängig, wirkt intrazellulär und auf zystische Formen und besitzt eine lange Plasmahalbwertzeit, klinisch bei LB noch nicht getestet (185, 186).

Diese Tabelle erscheint mir äußerst hilfreich bei der Medikamentenauswahl.

 

Es ist offensichtlich, dass ein Borreliose-Betroffener mit chronischer Verlaufsform – z.B. mit Acrodermatitis –  nicht nur mit der spiraligen Form, sondern auch mit der cystischen u. granulären –  evt. auch zellwandlosen – Form von Borrelia burgdorferi konfrontiert ist. 

Für mich resultiert daraus die Notwendigkeit die gegen die cystische Form v. B.b. wirksamen Substanzen in einem Therapie-Regime auch zum Einsatz zu bringen.

Auch das Kriterium „Intrazelluläre Wirksamkeit“ eines Antibiotikums erscheint mir sehr wichtig.

Wenn wir beispielsweise die Beta-Lactam-Anitbiotika betrachten wird klar, daß Sie zwei wichtige Wirksamkeitskriterien nicht erfüllen: Sie sind nicht intrazellular wirsksam und sie wirken nicht auf die cystische Form des Erregers.

Letztlich resultiert aus diesen Überlegungen die von mir bevorzugte Kombiantionsantibiose; diese beinhaltet in aller Regel Hydroxychloroquin 0-0-200 mg oral, gefolgt von Doxycyclin 200 mg i.v.-0-100 mg oral oder einem Makrolidantibiotikum, gefolgt von Metronidazol 500 mg i.v.-0-500 mg oral.

Wirkmechanismen der einzelnen Substanzgruppen:

Metronidazol, aus derselben Substanzgruppe auch Tinidazol: jeweils DNA-Strangbruch;
  
Hydroxychloroquin: lysosomotrope Substanz, indirekte Wirkung über Änderung des intralysosomalen Säuregrades – und – mit ähnlichem Wirkmechanismus auch Artemisia annua (Extract aus dem einjährigen Beifuß) (lysosomotrope Substanz). 

Genannte Substanzen werden in aller Regel entweder  mit Protein-Synthese-Hemmern aus der Gruppe der Tetracycyline oder/und Makrolide kombiniert.

Auch eine Kombination von Metronidazol und Hydroxychloroquin mit Betalactamantibiotika, welche eigentlich Membran-Synthese-Hemmer darstellen, wurde von mir praktiziert, insbesondere in Fällen, bei welchen es unter Tetracyclinen und/oder Makroliden nicht zu einer Besserung kam.  

Um die Verträglichkeit der einzelnen Substanzen für den Patienten besser abschätzbar zu machen, verordne ich die ausgewählten Präparate nicht gleichzeitig, sondern stufenweise.
In aller Regel beginne ich mit Hydroxychloroquin – alternativ auch mit Artemisia annua – gefolgt meist von Doxycyclin i.v., gefolgt von Metronidazol i.v. oder auch Tinidazol oral.

Weitere Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung:

Die komplexen und mannigfaltigen Wechselwirkungen v. Bb mit Fasern des Bindegewebes bzw. mit Strukturen von Bändern u. Sehnen – und die dazu verfügbare Literatur – wurden von Kurt E. Müller in einem Übersichtsaufsatz (10) dargestellt. Demnach wachsen Borrelien bevorzugt auf oder in biologischen Substraten, indem sie extrazelluläre Matrix abbauen (11), sie besitzen Metalloproteasen, mit denen sie Kollagen auflösen können und sich damit als Mikrokolonien in Kollagenfasern ansiedeln  können (12). Mit dieser Übersichtsarbeit  hat Herr Kollege Müller das Phänomen „Biofilm“ bzw. Wachstum von Bakterien in biofilmartigen Formationen tangiert.  

Die Beschäftigung mit dem Thema „Borreliose als klinische Entität“ und dem Thema „Biofilm“ als die  bei weitem wichtigste Lebensweise vieler Mikroorganismen legen den Gedanken nahe, chronische Borreliose als Biofilminfektion aufzufassen, zumal der chronische Krankheitsverlauf  dadurch gut erklärbar wird.
Mikroorganismen im Biofilm produzieren Signalmoleküle, durch deren Konzentrationsanstieg die Zelldichte kommuniziert wird. Man nennt dieses Phänomen „Quorum sensing“.
Quorum sensing ist die Fähigkeit von Einzellern, über chemische Kommunikation die Zelldichte der Population messen zu können. Sie erlaubt es den Zellen einer Suspension bestimmte Gene nur dann zu aktivieren, wenn eine bestimmte Zelldichte über- oder unterschritten wird. An sich stammt der Begriff „Quorum“ aus der Zeit des römischen Reiches und bezeichnete im Senat die für eine Abstimmung benötigte geringste Zahl an Mitgliedern.

Von Andreas Wieser u. Sören Schubert (13) wird in einer Arbeit  vom August 2011 über Intra- und extrazelluläre Biofilme uropathogener E.coli-Bakterien berichtet.
Darin werden Biofilme definiert als eine strukturierte Gemeinschaft von Mikroorganismen, die sich mit einer selbst erzeugten polymerischen Matrix umhüllen, und an einer lebenden oder künstlichen Oberfläche adhärent sind.

Von diesen Autoren werden Biofilme als therapeutische Herausforderung gesehen, da die in ihnen eingeschlossenen Erreger eine starke Resistenz gegen verschiedenste Umwelteinflüsse aufweisen. Dies betrifft auch eine Resistenz gegen antimikrobielle Chemotherapeutika und Abwehrmechanismen des Wirts während einer Infektion.

Ein Biofilm als besondere Erscheinungsform von Bb konnte von der Forschergruppe um Prof. Eva Sapi (14) durch unterschiedliche Mikroskopierarten charakterisiert werden: Zitat/Übersetzung aus dieser Verlautbarung:

„Unter den optischen Mikroskopiertechniken wurde die Dunkelfeldmikroskopie herangezogen, um die Interaktion peripherer Spirochäten mit dem Biofilm zu beobachten. DIC-Mikroskopie (Differentielle Interferenzkontrast-Mikroskopie) zeigte die Heterogenität der Biofilmmatrix auf. Fluoreszenzmikroskopie erlaubte die Beobachtung der sessilen internen Biofilmpopulation in einer GFP (Green Fluoreszenz Protein) -exprimierenden Population. Eine relativ neue Technik, die Rasterkraftmikroskopie (atomic force microscopy), wurde eingesetzt, um die Topographie von Biofilmen direkt zu scannen. Die Fähigkeit von B. burgdorferi eine biofilmartige Morphologie anzunehmen, könnte (teilweise) die anhaltenden  Beschwerden bei chronisch Erkrankten erklären. Der Borrelia burgdorferi– Biofilm bietet vermutlich ein Rückzugsgebiet für Borrelien im Laufe der chronischen Infektion, bietet aber auch einen zusätzlichen Angriffsweg für potentielle Behandlungen der Borreliose.“

Weitere Erkentnisse ergeben sich aus folgendem Beitrag derselben Arbeitsgruppe (15):

Zitat/Übersetzung aus dieser Verlautbarung:
„Unsere Überlegungen führten zu der dringende Vermutung, dass B. burgdorferi fähig ist, sich in einer selbst generierten protektiven Schicht, dem sogenannten Biofilm zu verstecken. Der Hauptzweck der Biofilmstruktur besteht darin, es Mikroben zu ermöglichen unter diversen Umweltstressoren, inklusive der Präsenz von angreifenden Immunzellen oder antibakteriellen Substanzen, zu überleben. Während konventionelle Antibiotika-Therapie sich in aller Regel effektiv gegen frei vorkommende Bakterien erweist, ist sie häufig ineffektiv, wenn Krankheitserreger Biofilme ausgebildet haben, denn Bakterien-Kolonien in Biofilmen können sich bis zu 1000 mal resistenter gegenüber Antibiotika erweisen.  Um Borrelia burgdorferi- Biofilme zu verhindern und zu zerstören, brauchen wir ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen, die sich während der Bildung eines Biofilmes abspielen. In diesem Projekt haben wir uns dafür entschieden, spezifische genetische Marker, welche die Kommunikation in Biofilmen regulieren  – so genannte „Quorum sensing- Faktoren“ – zu überwachen bzw. zu monitoren. ……Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Regulation der genannten Quorum sensing Gene sich dynamisch darstellt und exzellente Marker darstellen, um die Entwicklung von Borrelia burgdorferi-Biofilmen beurteilen bzw. monitoren zu können“.

In einer Arbeit von Kristen Kerksiek (16) finden sich die folgenden Mitteilungen zum Thema Resistenz gegen mikrobenhemmende Wirkstoffe:

„Mikroorganismen in Biofilmen unterscheiden sich von ihren frei lebenden Verwandten: Sie exprimieren besondere Gene, haben je nach ihrer Position innerhalb des Biofilms einen sehr heterogenen Stoffwechsel und stehen in engem Kontakt, was die Genübertragung erleichtert. Die extreme Antibiotikaresistenz der Biofilme – sie sind bis zu 1000 mal resistenter als frei lebende Bakterien des gleichen Stammes – hat uns kalt erwischt, aber eigentlich hätten wir uns darüber vielleicht nicht wundern sollen: Antibiotika werden nicht an Biofilmen erprobt, sondern an (frei vorkommenden) Planktonbakterien.
Dass Biofilme gegenüber einer Behandlung mit Antibiotika so widerstandsfähig sind, dürfte unter anderem daran liegen, dass der Zutritt der Wirkstoffe erschwert ist. Wichtiger als die physische Barriere der Exopolymere im Biofilm scheint jedoch ihre strukturelle Heterogenität zu sein: Sie sind enthalten in Nischen, in denen die Mikroorganismenpopulationen wegen der niedrigen Sauerstoff- und Nährstoffkonzentration nur eine geringe Stoffwechselaktivität aufweisen, und in einem solchen Ruhezustand sind Bakterien relativ resistent gegen Antibiotika. Durch eine Antibiotikabehandlung werden die Bakterien in den äußeren Schichten des Biofilms, wo eine höhere Stoffwechselaktivität herrscht, vielleicht abgetötet, aber schon wenige „hartnäckige“ Zellen können den Biofilm nachwachsen lassen, sobald die Behandlung abgesetzt wird; in der äußeren Wand des Biofilms, der die Mikroorganismen im Inneren abschirmt, werden Individuen geopfert, damit die Gemeinschaft überlebt. Solche hartnäckigen Varianten (im Gegensatz zu Mutationen oder der Ausbreitung eines Resistenzgens) scheinen für die Antibiotikaresistenz der Biofilme der wichtigste Faktor zu sein, denn die überlebenden Bakterien sprechen nach wie vor auf Antibiotika an. Das heißt, sie bleiben antibiotikaempfindlich, wenn sie es auch ursprünglich waren.“   

In einer Arbeit von P. S. Stewart u. J W. Costerton (17)  wird der Mechanismus der (Antibiotika)-Resistenz in Biofilmen diskutiert. Er unterscheidet sich von bekannten Mechanismen wie genetische Veränderungen durch Plasmide, Transposons und Mutation, welche individuellen  Bakterienzellen eigene Resistenz verschaffen.
In Biofilmen scheint Antibiotika-Resistenz von multizellularen Strategien abzuhängen.
Beschrieben wird das „Phänomen des langsamen Eindringens“ des Antibiotikums. Das Antibiotikum schafft es  nicht, über die äußere Schicht des Biofilms vorzudringen. Ein Teil der im Biofilm enthaltenen Bakterien können sich in einen geschützten Phänotyp verwandeln.
Des Weiteren wird das „Phänomen der veränderten Mikroumgebung“ genannt:

In Zonen von reduziertem Nahrungsangebot oder der Anhäufung von Stoffwechsel (Abfall)-Produkten kann es zu einer Antagonisierung von Antibiotika kommen.
 
Auf dem Hintergrund all dieser Erkenntnisse wird m. E. verständlich, warum manche Infektionen – Chronische Borreliose eingeschlossen – nicht leicht und schon gar nicht „schnell“, d.h. innerhalb weniger Wochen, wirklich erfolgreich zu behandeln sind.

In der bereits zitierten Arbeit von A. Wieser u. S. Schubert (13) wird auch über „Intrazelluläre Biofilme“ berichtet:
„Intrazelluläre Biofilme sind eine Entität, die vor allem beim Harnwegsinfekt eine Rolle zu spielen scheinen. Dabei handelt es sich um intrazelluläre replizierende und persisitierende Erreger, die sich durch diese Niesche vor den harschen Umweltbedingungen und dem Immunsystem des Wirts im Harntrakt schützen.“

Die intrazellulär beobachtete Verwandlung v. Bb in die „Granuläre Form“ dürfte dem Vorgang der Bildung eines intrazellulären Biofilms entsprechen (6). Die Behandlung eines intrazellulär abgesiedelten Erregers ist aber noch schwieriger als die Behandlung eines extrazellulär oder evtl. nur planktonisch vorkommenden Erregers.

Genannte Erkenntnisse über Biofilminfektionen ergeben aber auch Ausblicke auf neue therapeutische Optionen:

Zum Thema „Therapiemöglichkeiten“ findet sich wiederum bei Kristen Kerksiek (16):
„Mit Biofilmen im Labor zu arbeiten, ist schwierig, aber nachdem man erkannt hatte, wie wichtig sie im Zusammenhang mit Infektionskrankheiten sind, machte die Forschung viele Fortschritte. Ein großer Schritt war die Erkenntnis, dass die Bildung von Biofilmen ein genetisch programmierter Entwicklungsprozess ist; damit eröffnete sich die Möglichkeit, gezielt neue Chemotherapeutika zu entwickeln.
Für die Suche nach wirksamen Behandlungsmethoden für Biofilm-Infektionen gibt es verschiedene Strategien: Man kann beispielsweise verhindern, das die Bakterienzellen sich aneinander heften, oder man vermindert die Polysaccharidproduktion und stört die Zell-Zell-Kommunikation. Insbesondere die Entdeckung der Quorum-Sensing-Kommunikation gab den Anlass zu großen Hoffnungen, dass man mit neu entwickelten Wirkstoffen die Bildung von Biofilmen verhindern oder vorhandene Biofilme auflösen kann. „
Dies entspricht auch dem zitierten Ansatz von Eva Sapie u. ihrer Arbeitsgruppe (15).

Weitere Aspekte zum Thema „Therapiemöglichkeiten „  zitiert nach Kristen Kerksiek (16):

„ Biofilme aus Staphylococcus aureus kommunizieren beim Quorum Sensing mit autoinduzierenden Peptiden (AIPs). Horswill und Kollegen (18) synthetisierten solche Peptide und setzten sie vorhandenen Biofilmen von S. aureus zu. Diese lösten sich daraufhin sehr schnell auf, und die freigesetzten Bakterien sprachen wieder auf Antibiotika an.“

„Die schleimige extrazelluläre Matrix der Biofilme schützt die Mikroorganismen vor einer Fülle von Feinden, so vor dem Immunsystem, mikrobenhemmenden Wirkstoffen und den meisten Bakteriophagen (Viren, die Bakterien infizieren). Lu und Collins (19) konstruierten gentechnisch veränderte Bakteriophagen, die Schleim abbauende Enzyme ausscheiden und so ins Innere des Biofilms vordringen können. Dort zerstören sie den Biofilm weiter, indem sie die Enzyme in übergroßen Mengen produzieren und dann die Bakterien abtöten.“

Eine excellente Übersicht von auch in diesem Referat angesprochenen Erkenntnissen zum Thema „Borreliose als persistierende Infektion“ und aktuelle Forschungsrichtungen  – Diagnose u. Therapie der Lyme-Borreliose betreffend – wurde von Raphael B. Stricker u. Lorraine Johnson (20) im Januar 2011 unter dem Titel „Lyme disease: the next decade“  veröffentlicht.

Literatur

1) Burrascano, J., Guidelines for Lyme and other tick borne Illnesses, Sixteenth Edition, 2008 Diagnostic hints and treatment, http://www.ilads.org/lyme_disease/B_guidelines_12_17_08.pdf

2) B.-D. Huismans, W. Klemann, Langzeitbehandlung mit Antiinfektiva bei persistierender Borreliose mit Borrelien-DNA-Nachweis durch PCR, Grin Verlag, 20.10.2008

3) Preac-Mursic, V. et al., Neurologische Klinik Grosshadern, München,  Survival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis, Infection. 1989 Nov-Dec;17(6):355-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2613324 

4) Eisendle K., Grabner T., Zelger B. Focus floating microscopy: „gold standard“ for cutaneous borreliosis? Am J Clin Pathol. 2007 Feb;127(2):213-22.

5) Oksi J., Marjamäki M., Nikoskelainen J., Viljanen MK.  Borrelia burgdorferi detected by culture and PCR in clinical relapse of disseminated Lyme borreliosis. Ann Med. 1999 Jun;31(3):225-32.

6) Alan B. Mac Donald, MD, July 7, 2008 University of New Haven Lyme Disease Symposium New Haven, Conn. http://ww.molecularalzheimer.org/files/Biofilm_New_Haven_final_lecture.pdf

7) Lida H. Mattman, 3rd Edition, Cell Wall deficent forms Stealth Pathogens, CRC Press LLC, 2001

8) Martin Sievers und Priska Keller (2008), Bestimmung geeigneter Antibiotika gegen die Erreger der Lyme Borreliose im Zellkulturmodell http://bsg-sw.gmxhome.de/Sievers%20AB%20im%20Zellkulturmodell.pdf

9) Berghoff, W., Antibiotische Behandlung der Lyme- borreliose (LB),  Umwelt-medizin-gesellschaft (22) 2/2009, ISSN 1437-2606, S. 125-131 http://www.praxis-berghoff.de/dokumente/Lyme_Borreliose_im_Ueberblick.pdf

10) Müller, K. E. (2009), Erkrankung der elastischen und kollagenen Fasern bei Lyme-Borreliose, umwelt · medizin · gesellschaft – 2/2009

11) Coleman, JL. et al.  (1999), Plasmin-coated borrelia Burgdorferi degrades soluble and insoluble components of the mammalian extracellular matrix. Infect Immun (8): 3929-3936

12) Zambrano MC, et al. (2004) Borrelia burgdorferi binds to, invades, and colonizes native type I collagen lattices, Infect Immun.;72(6):3138-46. 

13) Andreas Wieser und Sören Schubert (2011), Intra- und extrazelluläre Biofilme uropathogener E. coli , Chemother J 2011;20:181–5.

14) Luecke D.F.  et al., (2009) Novel Fugitive Strategy for Borrelia burgdorferi: Biofilm http://www.lymeneteurope.org/forum/viewtopic.php?f=5&t=2776

15) Bien-Aim H. et al. (2011), Expression Profile of Quorum Sensing Biomarkers during Biofilm Development in Borrelia burgdorferi, http://www.lymeneteurope.org/forum/viewtopic.php?f=5&t=3468

16) Kerksiek K. (2008), Leben im Schleim: Biofilme beherrschen die Welt. http://www.infection-research.de/de/perspectives/detail/pressrelease/a_life_in_slime_biofilms_rule_the_world-2/

17) Philip S Stewart, J William Costerton, Antibiotic resistance of bacteria in biofilms, Center for Biofilm Engineering and Department of Chemical Engineering, Montana State University, Bozeman, USA; Lancet 2001; 358: 135–38

18) Blaise R. Boles, Alexander R. Horswill, agr-Mediated Dispersal of Staphylococcus aureus Biofilms, PLoS Pathog. 2008 April; 4(4)

19) Timothy K. Lu and James J. Collins, Dispersing biofilms with engineered enzymatic bacteriophage, PNAS July 3, 2007 vol. 104 no. 27 11197-11202                     

20) Raphael B. Stricker, Lorraine Johnson, International Lyme and Associated Diseases Society, Bethesda, MD, USA; Lyme disease: the next decade. Infection and Drug resistance, 6th January 2011

 

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Babesiose – „Malaria des Nordens“ – in ihrer  Häufigkeit, aber auch in Ihrem Schweregrad  unterschätzte Chronische Infektion

Von Dr. Wolfgang Klemann, Internist, Pforzheim

Referat anlässlich der Herbsttagung 2017 der Deutschen Borreliose Gesellschaft in Gießen.

Einleitung

„Ich komme auf das Thema Babesiose, nachdem in meiner Praxis bei mehreren Patienten  Babesia- DNA mittels PCR aus Vollblut nachweisbar war.
Die Betroffenen wurden nach Zeckenstichen, die in einem Fall 30 Jahre, in einem anderen Fall 15 Jahre zurücklagen, schwer krank. Nachdem ein dringender Verdacht auf Borreliose im Raum stand,  erfolgte zunächst konventionelle Antibiose, welche allerdings keine Besserung erbrachte; diese trat vielmehr erst nach zusätzlichem Einsatz von Anti-Malaria Mitteln ein.

Das folgende Referat entspricht Auszügen  aus „Human Babesiosis“ (1), einer Literaturübersicht von Edouard Vannier et al. aus dem Jahr 2008

Viktor Babes, ein ungarischer Pathologe, der die Ursache einer fiebrigen Hämoglobinurie bei Rindern untersuchte, die im Donauraum Rumäniens weideten, war der erste, der einen in roten Blutkörperchen lebenden Mikroorganismus dokumentierte. [2] Kurz darauf identifizierten Smith und Kilborne einen ähnlichen Organismus bei Rindern in Texas-. [3] Benannt Pyrosoma bigeminum nach seiner Birnenform, wurde das Protozoon später als Babesia bigemina erkannt.

Der erste menschliche Fall von Babesiose wurde 1957 bei Zagreb, Kroatien, identifiziert. [4] Ein junger Landwirt hatte Vieh auf durch Zecken verseuchten Weiden gezüchtet und erkrankte an Fieber, Anämie und Hämoglobinurie. Er war asplenisch und starb an Niereninsuffizienz während der zweiten Woche der Krankheit. Zuerst als Babesia bovis berichtet, war das verursachende  Agens höchstwahrscheinlich Babesia divergens,
Ursprünglich lediglich in Europa und Nordamerika diagnostiziert, wird die menschliche Babesiose heutzutage aus der ganzen Welt berichtet.

Übertragung

B. microti ist die häufigste Ursache der menschlichen Babesiose. Der primäre Vektor dieser Spezies ist Ixodes scapularis. [10]

Das primäre Reservoir für B. microti im östlichen Nordamerika ist die weißfüßige Maus (Peromyscus leucopus). [7, 10] Bis zu zwei Drittel der Mäuse sind in endemischen Gebieten parasitisch. [10] Diese Mäuse können auch mit Borrelia burgdorferi, dem etiologischen Agens der Lyme-Krankheit und Anaplasma phagocytophilum, dem Verursacher der menschlichen granulozytären Anaplasmose, infiziert sein. I. scapularis kann B. microti, B. burgdorferi und / oder A. phagocytophilum während eines Blutmahls erwerben und anschließend diese Pathogene übertragen [10, 21].

Symptome

Die meisten Fälle von Babesiose verlaufen leicht bis mittelschwer, charakterisiert durch Abgeschlagenheit und Müdigkeit gefolgt von intermittierendem Fieber und einem oder mehreren der folgenden Merkmale:

  • Schüttelfrost
  • Schweißausbrüche
  • Kopfschmerzen
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Anorexie und
  • Husten (Tabelle 1) . [21, 47-49]

 

Weniger bekannt sind Halsschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Bindehautinjektion, Photophobie, Blässe, emotionale Labilität, Depression und Hyperästhesie. [50, 51] [21, 48] Milde Splenomegalie, Hepatomegalie oder beides werden gelegentlich beobachtet. [48, 52] Geringfügiges Pharynx-Erythem, Ikterus und Retinopathie mit Splitterblutungen und Netzhautinfarkten wurden ebenfalls berichtet. [53, 54] Hautausschlag wird selten beobachtet, obwohl Ecchymosen und Petechien in schweren Fällen beschrieben wurden. [51]

Die Krankheit dauert in der Regel mehrere Wochen bis Monate, gelegentlich mit protrahierter  Reconvaleszenz, die länger als ein Jahr dauern kann. [21, 48, 55, 56] Die Parasitämie kann fortbestehen, auch wenn der Patient weitgehend genesen ist  und kann gelegentlich  über mehr als zwei Jahre nach Krankheitsbeginn bestehen bleiben. [56]

Schwere Krankheitsverläufe

Schwere Verläufe treten bei Menschen mit zugrunde liegenden immunsuppressiven Zuständen auf, darunter HIV-Coinfektion, [57-59] Malignität, [55] immunsuppressive Medikamente [55, 60] und Splenektomie. [55, 61, 62] Patienten mit mehr als einem dieser immunsuppressiven Zustände zeigten einen längeren, auch durch Rezidive charakterisierten Krankheitsverlauf, der manchmal über ein Jahr andauerte. [55] Trotz mehrerer Behandlungscyclen einer  antibabesialen Therapie starb ein Fünftel dieser Patienten. [47, 49]

Komplikationen der Babesiose sind häufig bei schwereren Verläufen zu konstatieren und umfassen

  • akutes respiratorisches Versagen
  • DIC (dissemierte intravasale Gerinnung)
  • kongestiver Herzinsuffizienz
  • Leber- und Nierenversagen und
  • Milzinfarkt (Tabelle 2).

Asymptomatische Parasitämie

Patienten, die  eine  Babesiose entwickeln, bemerken eine subklinische Infektion in den ersten Wochen nach dem Biss einer  infizierten Zecken. Nachdem die Symptome behoben sind, kann die asymptomatische Parasitämie Monate oder Jahre bestehen. [56] Es ist gut bekannt, dass viele Menschen, die mit B. microti infiziert sind, niemals irgendwelche Symptome erfahren, wie durch die Ungleichheit zwischen Seroprävalenz und der Anzahl der regional gemeldeten Fälle angezeigt wird. [48]

Pathogenese

Zwei wesentliche Prozesse liegen der Pathogenese der Babesiose zugrunde: die Veränderung der roten Blutkörperchen durch das Pathogen und die Immunantwort des Wirtes auf das Pathogen.

Veränderungen der roten  Blutkörperchen

Die einzigen Zellen, die von Babesia spp. Befallen werden, sind Erythrozyten.
Wenn die Infektion fortschreitet, entwickelt sich eine hämolytische Anämie, die von einer Gewebshypoxie begleitet sein kann.

Wie bei Plasmodium spp., exportieren Babesia spp. Proteine, die in die Membran der roten Blutkörperchen eingebaut werden.
Wie das P. falciparum-Erythrozytenmembranprotein1 (PfEMP1) scheint das Variantenerythrozytenantigen 1 (VESA1) von B. bovis durch ein hochpolymorphes Gen kodiert zu werden. [69] Es wird vermutet, dass Cytoadherence eine persistierende Infektion erleichtert, etwa durch Verringerung des Zugangs von Immunabwehrzellen des Wirtes oder durch Verhinderung der Entfernung infizierter Erythrozyten in der Milz. [73] In B. bovis und B. duncani Infektionen, führen übermäßige Cytoadherence und Sequestrierung zu mikrovaskulären Obstruktion und Gewebehypoxie . [74-76]

Immunantwort des Wirtes

Die Immunantwort des Wirtes ist erforderlich, um Babesia-infizierte rote Blutzellen zu kontrollieren und zu eliminieren, kann aber auch Krankheitssymptome verursachen. Zytokine sind für beide Aspekte der Immunantwort wichtig.
Man nimmt an, dass die Expression der entzündungsfördernden  Cytokine IL-12 und IFN-γ vor der Expression der entzündungshemmenden Zytokine IL-4 und IL-10 erfolgt, um eine schützende Immunität zu erlangen. [79, 80]

…………Da eine stärkere Entzündungsreaktion erforderlich ist, um eine schwerere Infektion zu verhindern, kann die entzündliche Reaktion in das systemische Kompartiment übergehen, wodurch ein sepsisartiges Syndrom erzeugt wird oder ein Atemnotsyndrom (adult respiratory distress syndrome)  hervorgerufen wird .
Die pulmonale Entzündung ist die häufigste Komplikation bei Menschen mit einer schweren B. microti-Infektion mit bis zu 20% der Patienten, die an nicht-kardialem Lungenödem leiden. [47]

Klinische Diagnose

Die Diagnose „Babesiose“ ist bereits bei anamnestisch-klinischem Verdacht dringend in Erwägung zu ziehen, da die Symptome der babesialen Infektion mit denen von mehreren anderen Krankheiten überlappen können. Es gibt keine pathognomonischen Zeichen bei der körperliche Untersuchung.

Babesiose sollte in Erwägung werden, wenn Patienten virus-artige Symptome beklagen und kürzlich sich in einem babesial endemischen Bereich während der Sommer- oder frühen Herbstmonate aufgehalten haben.

Babesiose sollte auch bei Patienten mit Borreliose oder humaner granulozytärer Anaplasmose in Betracht gezogen werden, da alle  drei Infektionen gleichzeitig durch I. scapularis übertragen werden kann. [45]

Babesiose sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die innerhalb von 2 Monaten nach einer Bluttransfusion eine Virus-ähnliche Erkrankung entwickeln, sofern keine (weitere) alternative Diagnose vorliegt.

Laboruntersuchung

Unspezifische Laborbefunde der Babesiose spiegeln die Lyse der Erythrozyten wieder. Diese können eine normozytäre hämolytische Anämie, eine Hyperbilirubinämie und eine erhöhte indirekte Bilirubinfraktion, erhöhte Serumlactatdehydrogenase (LDH) und vermindertes Serumhaptoglobin umfassen. Eine erhöhte Retikulozytenzahl und Thrombozytopenie werden häufig beobachtet. [45] Die Leukozytenzahlen sind im allgemeinen normal bis leicht verringert, mit einer Linksverschiebung. Erhöhte Transaminase und alkalische Phosphatase werden bei etwa der Hälfte der Patienten festgestellt. [49] Proteinurie, erhöhter Blut-Harnstoff und Kreatinin können auch in schweren Fällen auftreten. Die Urinanalyse kann ebenfalls die Hämolyse mit Hämoglobinurie widerspiegeln.

Die endgültige Diagnose einer babesialen Infektion wird im allgemeinen durch mikroskopische Identifizierung des Organismus (Fig. 2) von dicken und dünnen Blutabstrichen hergestellt, gefärbt nach Giemsa- oder Wright. [98] Babesia-Arten können als runde, ovale oder birnenförmige Formen erscheinen, mit blauem Cytoplasma und rotem Chromatin. Mehrere Parasiten können in infizierten roten Blutkörperchen vorhanden sein. Die Ringform ist am häufigsten und ähnelt der von P. falciparum.

Unterscheidungsmerkmale der Babesiose beim Ausstrich sind das Vorhandensein von extraerythrozytären Formen in schweren Fällen und das Fehlen von Pigmentablagerungen (Hämozoin), die typischerweise in älteren Ringstadien von P. falciparum beobachtet werden. Tetraden von Merozoiten, die in einem ‚Malteserkreuz‘ angeordnet sind, sind für die Babesiose pathognomonisch, aber selten gesehen. [98] Der Prozentsatz der infizierten Erythrozyten variiert im Verlauf der Infektion. Oft werden weniger als 1% der Erythrozyten im Verlauf der Erkrankung parasitiert. Somit können mehrere Blutausstriche über mehrere Tage notwendig werden, um Parasitenformen zu identifizieren.

Wenn der Verdacht auf Babesiose trotz negativer Ausstriche weiter besteht, kann babesiale DNA aus Blutproben unter Verwendung der Polymerasekettenreaktion (PCR) amplifiziert werden. [99, 100] Die PCR liefert einen hochempfindlichen und spezifischen, wenn auch teuren Test zum Nachweis von babesialer DNA im Blut . [99, 100] Babesische DNA kann monatelang nach initialer Infektion trotz Standardbehandlung und Auflösung klinischer Symptome  amplifiziert werden. [56]

Die Serologie ist auch nützlich bei der Bestätigung der babesialen Diagnose. Anti-babesiale IgM- und IgG-Antikörper können durch indirekten Immunfluoreszenztest (IFA) nachgewiesen werden [101-103].

In seltenen Fällen, wenn die herkömmlichen Tests negativ sind, aber Babesiose dd weiter in Erwägung zu ziehen bleibt, kann die Diagnose durch Injektion von Patientenblut in eine Versuchstier ( Hamster) bestätigt werden, da dieses sehr anfällige Versuchstier eine intensive Parasitämie 2 bis 4 Wochen nach der Inokulation entwickeln wird. [104]

Therapie

Patienten mit symptomatischer Babesiose sollten nach Bestätigung der Diagnose durch Blutabstrich oder PCR eine antimikrobiellen Therapie erhalten. [52, 105, 106] Zwei häufig verwendete antimikrobielle Therapien sind hochwirksam: die Kombination von Atovaquon und Azithromycin und die Kombination von Clindamycin und Chinin

(Tabelle 3).

Leichte bis mittelschwere Krankheit

Atovaquon und Azithromycin über 7 bis 10 Tage ist das Regime der Wahl für leichte bis mittelschwere Babesiose.
Alternativ können Clindamycin und Chinin gegeben werden, jedoch treten nachteilige Wirkungen, die mit dieser Kombination verbunden sind, bei einer relativ hohen Frequenz während der Behandlung der Babesiose auf. Insbesondere begrenzen Tinnitus und Gastroenteritis die Fähigkeit von vielen Patienten, dieses Regime zu tolerieren.

Während diese Arzneimittelkombinationen in ähnlicher Weise wirksam bezüglich  der Beseitigung von Parasitämie und Symptom-Minderung waren, wurden bei 15% der Personen, die Atovaquon und Azithromycin erhielten, Nebenwirkungen berichtet, Patienten, die Clindamycin und Chinin erhielten, lag die Nebenwirkungsrate jedoch bei 72%.
Darüber hinaus litten etwa ein Drittel der Patienten, die Clindamycin und Chinin einnahmen, unter Nebenwirkungen, die so stark waren, dass eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Medikation erforderlich war. Im Gegensatz dazu hatten nur 2% der Patienten, die Atovaquon und Azithromycin einnahmen, solche schweren Arzneimittelreaktionen.

schwere Babesia-Erkrankung

Bei Patienten mit schwerer Babesia-Erkrankung ist die Kombination von Clindamycin (verabreicht intravenös) und Chinin  für 7 bis 10 Tage die Therapie der Wahl (Tabelle 3). [52, 106]

Die Kombination von Pentamidin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol wurde erfolgreich verwendet, um einen Fall der B. divergens-Infektion zu behandeln. [108]

B. divergens Infektionen werden durchgehend als lebensbedrohlich beschrieben und Clindamycin und Chinin sollten für alle diese Fälle verwendet werden, zusätzlich zur Bluttransfusion. [64] Die Austauschbluttransfusion ist für alle Babesiose-Patienten mit einer starken Parasitämie (≥ 10%) oder mit  signifikanten pulmonalen, renalen oder hepatischen Komplikationen  indiziert. [47, 109-111] Die partielle oder vollständige Transfusion verringert die Parasitenbelastung schnell und entfernt toxische Substanzen der babesialen Infektion.

Trotz einer standardmäßigen antimikrobiellen Kombinationstherapie kann sich eine persistente rezidivierende babesiale Infektion bei Menschen mit einer signifikanten Immunsuppression entwickeln. [55]

In einer aktuellen Fall-Kontroll-Studie der chronischen Babesiose bei 14 hoch immunsupprimierten Patienten war keine einzige antimikrobielle Kombination wirksam;  eine Beseitigung der Infektion konnte nicht erreicht werden [55]

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