eine spezielle Impfung mit einem Schnecken-Protein führt beim Blasenkrebs – und neuerdings auch bei anderen Tumoren – zu Chemo-vergleichbaren Remissions-Raten, die durch spezielle Antioxidation verbessert werden können

Prof. Wolfgang Köstler (c) HeliRetzek, IGMEDT 2017

2017 IGMEDT Konferenz / Wien – Prof. Wolfgang Köstler

Igmedt 2017 Aufzeichnung durch Josef Hager, Zeit für Bildung (Link am Bild)

Immuntherapie mit KLH (Immucothel®) und Antioxidantien in der Therapie des Blasenkarzinoms W. Köstler, Wien, Österreich

Vortrag auf dem Ganzheitsmedizinischen Kongress in Wien –> über den Link auf das Bild rechts bestellbar.

Prof. Dr. Köstler berichtet von > 25 langzeit-Remissionen bei tw. schon mehrfach vor-operierten Blasenkrebs durch eine spezielle Immuntherapie mit einem Präparat, welches hochgradige Immunreaktionen gegen „Urothel-Karzinom“ (Blasenkrebs) auslöst.

Er betont, dass er zwar seit > 10 Jahren Daten hat, aber er Langzeit-Remissionen abgewartet hat, bevor er an die Öffentlicheit tritt.

Entdeckung der Immuntherapie gegen Blasenkrebs

In den Jahren zwischen 1960 und 1970 wurde KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin) als eine Substanz zur Stimulation der zellulären Immunität entdeckt und eingesetzt.

Schlitzschnecke (c) Wikipedia

Das Hemocyanin ist der „Blutfarbstoff“ von Meeres-Schnecken, speziell der Schlüsselloch-Schlitz-Schnecke (KLH: Keyhole-Limpet – Haemocyanin).

1974 berichteten Olsson et al im Journal of Urology über eine signifikante Reduktion der Rezidive bei 19 Patienten mit oberflächlichen Blasenkarzinomen, die 5mg KLH zur Sensibilisierung und 200mcg zum Vortest i.c. erhalten hatten.

Dabei kam es nur bei 11% der Patienten aus der mit KLH behandelten Gruppe, aber bei 70% der Patienten der Kontrollgruppe zu Rezidiven. Das bedeutet eine 59%ige Reduktion der Rezidive mit nur einer einzelnen kutanen Immunstimulation mit KLH!

In der Folge durchgeführte randomisierte klinische Studien bestätigten die Reduktion der Rezidivrate von Blasenkarzinomen durch KLH, es wurde als offizielles Arzneimittel in Holland und Österreich registriert

(die orginal Olsson-publikation, die in vielen weiteren Studien zitiert wird, konnte ich leider nirgends finden)

 

Wie wirkt KLH?

das Schnecken – Haemocyanin – vergleichbar dem Hämoglobin beim Menschen – ist ein Glycoprotein. Natürlich reagiert das Immunsystem und baut Antikörper gegen die Zuckerantennen die am Haemocyanin angeheftet sind auf. Diese Antikörper „kreuz-reagieren“ jetzt mit den Zuckergruppen, die auf den Blasenkrebs-Zellen sind, nicht aber gegen gesunde Blasen-Zellen.

Wir sprechen also von einem Mechanismus, der einer Impfung entspricht.

 

Wirkung v.a. durch Immun-Stimulation gegen Krebszellen

2011 konnte erneut die Immunstimulatorische Wirkung gegen die Blasenkrebszellen demonstriert werden, es wird in der STudie auf die Nebenwirkungs-Freiheit von KLH hingewiesen. (Del Campo 2011 | FulltextPDF aber in Spanisch).

Es werden Antikörper gegen spezielle Zucker auf der Oberfläche der Krebszellen gebildet (Oyelaran 2010| FulltextPDF)

 

Neue Untersuchungen

nach dem es sich bei der KHL Behandlung eigentlich um eine Anti-Krebs-Impfung handelt, könnten die Impfwirkstoff-Verstärker, die bei den Kinderimpfungen eingesetzt werden verstärkte Wirkung auslösen. Tatsächlich wurde dies untersucht und man kann durch diese Kombi-Impfung sogar Effekte beim Mund-Krebs bewirken:

in einer ganz neuen Untersuchungs-Serie 2019 wurde KHL-Haemocyanin mit einem Adjuvans kombiniert um die Wirksamkeit zu potenzieren und erfolgreich beim Plattenepithel-Karzinom im Mundbereich eingesetzt (Roman 2019 | FUllTextPDF)

Vergleichs-Studie mit Chemotherapie

in einer grossen Multicenter-Studie wirkt wirkt KLH vergleichbar erfolgreich wie Mitomycin (Chemotherapeutikum) es gibt etwas mehr Rückfälle, diese schreiten aber viel langsamer fort als die Chemotherapierten Patienten. (Lammers 2012)

 

ÖGO-KongressIn Österreich erkranken laut Statistik Austria (2006) ca. 1.600 Männer und 350 Frauen pro Jahr an einem Harnblasenkarzinom, bevorzugt Männer im fortgeschrittenen Lebensalter. In der Bundesrepublik Deutschland beträgt die Häufigkeit ca. 28.750 Erkrankungsfälle pro Jahr, das bedeutet den Verlust von 63.000 Lebensjahren. Es ist eine zunehmende Häufigkeit bei Männern (Männer:Frauen=2,5:1) festzustellen bei einer Risikozunahme mit dem Alter (7. Lebensdekade). Das Harnblasenkarzinom hat den 4. Platz bei den Tumorlokalisationen (nach Prostata, Lunge, kolorektalen Karzinomen) erreicht (Krebsregister Deutschland/RKI, Berlin 2008).

Blasenkarzinome werden bei Routineuntersuchungen oder durch Blutbeimengungen im Harn des Patienten entdeckt und treten initial zumeist als oberflächliche Urothelkarzinome auf. Der Standard der ersten therapeutischen Maßnahme besteht in der wiederholten transurethralen Resektion (TURB) der oft papillomartig wachsenden malignen Tumore der Harnblase. 75–85% der Blasenkarzinome zeigen die postoperativen Stadien pTa, pT1 oder CIS.

Urothelkarzinome der Harnblase neigen häufig dazu, Rezidive zu bilden, mit Verschlechterung im Stadium und im Grading. Dem versucht man therapeutisch durch die intravesikale Instillation zytostatisch oder immunologisch wirksamer Substanzen entgegenzuwirken. Die intravesikale Chemotherapie führt zu einer 20%igen Reduktion der Rezidive nach mehr als 5 Jahren. Sie bewirkt aber keine Verzögerung der Krankheitsprogression des Harnblasenkarzinoms zu muskelinvasiven Tumoren.

Die intravesikale Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) führt zu einer 40%igen Reduktion der Rezidivrate nach mehr als 5 Jahren. Das Problem bei BCG liegt bei bis zu 60% Therapieversagen und starken unerwünschten Nebenwirkungen (Zystitis), bis hin zu einer möglichen Tuberkulose des Urogenitaltraktes oder einer systemischen (miliaren) Tbc. Es existiert daher ein Bedarf an weiteren Immuntherapien des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms.

Die zur Chemoinstillation verwendeten Substanzen (wie Mitomycin-C etc.) scheinen in ihrer Wirkung auf die Verhinderung von Rezidiven allesamt vergleichbar zu sein. Die Effektivität dieser Therapie wird aber jüngst in Zweifel gezogen, wie man dies z.B. in der Publikation in den European Supplements of Urology (www.europeanurology.com) von Sten Hölmang aus Göteborg in Schweden zu lesen bekommt, wenn er als Überschrift seiner Arbeit anführt: „Die frühe einmalige Chemo-Instillation hat keinen realen Vorteil und sollte bei nicht muskelinvasivem Blasenkrebs vermieden werden.“

Ca. 32,7% der Blasenkrebspatienten erhalten nach wie vor den goldenen Standard der Rezidivprophylaxe nach TURB, nämlich eine Instillationstherapie mit BCG. Dabei traten in 19,4% therapielimitierende Nebenwirkungen auf. Wegen anderer Ursachen wurde die Therapie in 30,8% abgebrochen. Zwei Drittel der BCG-Therapien werden innerhalb der ersten 6 Monate wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

Eine EORTC-Metaanalyse über 4.863 Probanden aus 24 randomisierten Studien mit insgesamt 5 verschiedenen Stämmen von BCG und mehreren Wiederholungsbehandlungen zeigt, dass BCG in Bezug auf die Progression zu einer Risikoreduktion von 13,8% auf 9,8% führt. Mit der Instillation von BCG konnte eine Reduktion des Rezidivrisikos von 29% bei Ta/T1- und CIS-Tumoren nachgewiesen werden. Kontraindikationen waren traumatischer Katheterismus, Hämaturie, weniger als 2 Wochen nach TURB (Sylvester et al, J. Urology, 2002).

Geschichtliche Entwicklung von Immunocyanin

In den Jahren zwischen 1960 und 1970 wurde KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin) als eine Substanz zur Stimulation der zellulären Immunität entdeckt und eingesetzt. 1974 berichteten Olsson et al im Journal of Urology über eine signifikante Reduktion der Rezidive bei 19 Patienten mit oberflächlichen Blasenkarzinomen, die 5mg KLH zur Sensibilisierung und 200mcg zum Vortest i.c. erhalten hatten. Dabei kam es nur bei 11% der Patienten aus der mit KLH behandelten Gruppe, aber bei 70% der Patienten der Kontrollgruppe zu Rezidiven. Das bedeutet eine 59%ige Reduktion der Rezidive mit nur einer einzelnen kutanen Immunstimulation mit KLH! In der Folge durchgeführte randomisierte klinische Studien bestätigten die Reduktion der Rezidivrate von Blasenkarzinomen durch KLH.

1977 führte K. F. Klippel an der Urologischen Universitätsklinik in Mainz erste vorklinische Experimente mit KLH durch. 1983 erfolgte die Bestätigung der vorklinischen Tests durch D. J. Lamm, (Scottsdale AZ, USA). 1984 wurde die biosyn Arzneimittel GmbH gegründet und es wurde mit der Entwicklung von Produktionsmethoden, pharmakologischen und toxikologischen Tests und mit Phase-I–III-Studien mit KLH begonnen. Im Jahre 1988 publizierten Carlos D. Jurincic, Udo Engelmann, Jörg Gasch und Karl Heinz Klippel von der urologischen Abteilung und Pathologie des Allgemeinen Krankenhauses in Celle eine Arbeit im Journal of Urology (Vol 139: 723-726, 1988) mit dem Thema „Immuntherapie bei Blasenkrebs mit Keyhole-Limpet-Hämocyanin: eine randomisierte Studie“. In dieser Arbeit wird explizit erwähnt, dass unter der Therapie mit KLH keine lokalen oder systemischen Nebenwirkungen beobachtet wurden.

1990 publizierten die österreichischen Urologen J. Flamm, A. Bucher, W. Höltl und W. Albrecht von den urologischen Abteilungen des Wilhelminenspitals, des Hanusch-Krankenhauses und der Rudolfstiftung im Journal of Urology (Vol 144, Aug. 1990) eine Arbeit mit dem Titel „Recurrent Superficial Transitional Cell Carcinoma Of The Bladder – Adjuvant Topical Chemotherapy Versus Immune Therapy – A Prospective Randomized Trial“, in der über die Effekte von Immunocyanin beim Blasenkarzinom berichtet wurde. Bei einer medianen Nachverfolgungszeit von 17 Monaten zeigte sich, dass es Rezidive in 60,9% der Fälle unter Ethoglucid-Instillation gegenüber 55,3% der Fälle unter KLH-Instillationstherapie gab. Ein Progress der Erkrankung zeigte sich in 21,7% der Fälle unter Ethoglucid gegenüber 21,1% unter KLH.

1993 wurde für Immunocyanin ein „drug master file“ erstellt und bei der FDA eingereicht. 1994 wurde die biosyn Corporation in den USA mit dem Ziel gegründet, KLH als Träger für Tumorimpfstoffe zu entwickeln. 1994 erfolgte dann der Antrag auf Registrierung von Immunocyanin (Immucothel®) in der EU. Seit 1997 ist Immunocyanin in Holland, seit 2001 in Korea und Österreich und seit 2006 in Argentinien als Arzneimittel registriert. 1999 fand ein Immucothel®-Symposium in Amsterdam (Eur Urol 37, Suppl. 3, 2000) und 2002 ein KLH-Vakzine-Symposium im Zuge des Deutschen Krebskongresses in Berlin (J Cancer Res Clin Oncol 127, Suppl. 2, 2001) statt.

Gewinnung und Herstellung von Immunocyanin

KLH wird aus der Schlüssellochnapfschnecke gewonnen, gehört also in den Bereich der marinen Medizin. Die Schlüssellochnapfschnecke (Abb. 2) lebt im Pazifik vor der kalifornischen Küste in ca. 30 Meter Tiefe und weist an ihrer Oberfläche ein Loch im Panzer auf, das für die Namensgebung der Schnecke verantwortlich ist. Aus der Hämolymphe der Schlüssellochnapfschnecke wird in einem aufwendigen Herstellungsverfahren Immunocyanin als stark immunogen wirksames Arzneimittel hergestellt.

Immunologische Effekte von Immunocyanin

Die Hämolymphe dieser Schnecke enthält das Glykoprotein Hämocyanin, welches das respiratorische Transportprotein der Schnecke ist. Im weitesten Sinne ist es mit dem Hämoglobin des Menschen zu vergleichen. Allerdings hat es statt Eisen zentrale Kupferatome für die Sauerstoffbindung. Diese Kupferatome sind für die blaue Farbe verantwortlich. Die häufigste Variante besteht aus 20 Untereinheiten, bildet zwei verbundene Ringe (Didekamer) und hat ein Molekulargewicht von ca. 8 Mio. Dalton.

 

Vortest

KLH 1mg sollte nach Auflösung im Lösungsmittel (1ml) streng intrakutan als Vortest injiziert werden.

Anschließend erfolgt in einem zeitlichen Abstand von 3–4 Tagen die erste Instillation von ca. 20mg Immunocyanin in die Harnblase. Vor jeder geplanten Instillationstherapieserie sollte eine intrakutane Vorstimulation des Immunsystems mit Immunocyanin erfolgen, die erste Instillation in die Blase erfolgt am besten unmittelbar nach der TURB. In der Folge (Maintenance) sollten durch 6 Wochen hindurch jeweils 20mg Immunocyanin zur Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome in die Blase instilliert werden.

Immunocyanin ist in Österreich für die Rezidivprophylaxe-Therapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms als Arzneimittel zugelassen und zeichnet sich durch seine geringe lokale und sys-temische Nebenwirkungsrate als immunogen, nicht toxisch wirksames Arzneimittel aus. Derzeit läuft eine multizentrische Studie an mehreren urologischen Abteilungen Österreichs, bei der die antitumoralen Effekte von Immunocyanin beim Harnblasenkarzinom anhand einer bei der TURB belassenen Markerläsion gemessen werden (Eingangskriterien sind das Vorliegen eines multilokulären Harnblasenkarzinoms Ta, T1, mit maximal 7 Tumoren; die Markerläsion soll nicht größer als 1cm sein und es darf sich um keinen Tumor mit einem Grading von G3 und um kein CIS handeln. Es soll auch keine immunologische Vorbehandlung vorliegen).

Die Nebenwirkungen einer Therapie mit Immunocyanin sind als gering zu bewerten (Abb. 7). Selten tritt nach der Therapie eine Temperaturerhöhung beim Patienten ein und ein Reizgefühl in der Harnblase aufgrund einer aseptischen Zystitis.

Als effektiver Verstärker immunologischer Reaktionen wird Immunocyanin auch als Zusatz zu Impfstoffen und zur Reifung dendritischer Zellen in der Impftherapie bei malignen Tumoren eingesetzt. Aufgrund der allgemein starken immunologischen Wirkung scheint es auch therapeutisch sinnvoll, jeweils 1mg Immunocyanin bei zahlreichen Tumorerkrankungen in wöchentlichen Abständen lokal um den Tumorbereich intrakutan oder über den lokalen Lymphknoten zu applizieren. Eigene Erfahrungen mit der positiven Wirkung bei onkologischen Erkrankungen sprechen dafür.

(Information von: Dr. Wolfgang Köstler, Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Onkologie, Sophienalpenstraße 17, 1140 Wien)

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